Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides

Apresentação em tema: "Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides"— Transcrição da apresentação:

1 Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides
Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 FAINEs, DAINEs OU NSAIDs
CLASSIFICAÇÃO DOS FAINEs, DAINEs OU NSAIDs Derivados do p-aminofenol Ácidos antranílicos acetanilida, fenacetina, paracetamol (acetaminofeno) ácido mefenâmico Oxicans Salicilatos piroxicam, meloxicam, tenoxicam ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilamida, diflunisal Pirazolidinadionas fenilbutazona, dipirona (metamizol) Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, etodolaco Sulidas nimesulida Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos Coxibes ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe

3 (um glicosídeo do álcool
PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO cascas do tronco Salix sp. (salgueiro, chorão) Salicilina (um glicosídeo do álcool salicílico) hidrólise oxidação ácido salicílico

4 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)

5 Farmacologia/UFAL

6 FAINEs DO TIPO SALICILATOS
ANTI-INFLAMATÓRIOS Relações estrutura-atividade - ânion salicilato: porção ativa - ácido carboxílico: efeitos colaterais - substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória - substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade -OH para posição –p ou –m: derivados inativos -substituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade -substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória -sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI ácido salicílico ácido acetilsalicílico salicilamida diflunisal

7 VERLI, H. (UFRGS)

8 Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos
etodolaco indometacina sulindaco diclofenaco tolmetina

9 Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos
ibuprofeno fenoprofeno cetoprofeno naproxeno flurbiprofeno cetorolaco

10 RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE
FAINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE -centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico do ácido araquidônico) -derivados éster e amida  pró-fármacos -distância entre centro de acidez e anel aromático ou heteroaromático   distância  atividade -sistema aromático  relação com duplas em 5 e 8 no ácido araquidônico -metila separando centro ácido do anel tende a  atividade anti-inflamatória: profenos -2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático:  atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico) indometacina ibuprofeno

11 COMPARAÇÃO DE PADRÃO ESTRUTURAL
ENTRE ÁCIDOS ARIL-ALCANÓICOS E HETEROARIL-ALCANÓICOS VERLI, H. (UFRGS)

12 FAINEs DO TIPO N-ARIL-ANTRANÍLICO
VERLI, H. (UFRGS)

13 METABOLISMO DA INDOMETACINA
glicuronidação desalquilação hidrólise hidrólise glicuronidação

14 METABOLISMO DO DICLOFENACO (oxidações)

15 METABOLISMO DO IBUPROFENO
OXIDAÇÕES

16 ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA
CLASSE DOS OXICANS BIOISOSTERISMO piroxicam meloxicam ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA POR RESSONÂNCIA

17 METABOLISMO DO PARACETAMOL A AGENTE HEPATOTÓXICO
Qual o papel do antídoto N-acetilcisteína?

18

19 LOCALIZAÇÃO E PAPÉIS DIFERENCIADOS DE COX-1 E COX-2

20 VERLI, H. (UFRGS)

21 MECANISMO GERAL DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

22 INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL
MECANISMO QUÍMICO DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COX COX Sítio ativo bloqueado: interrupção da síntese de prostaglandinas INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL COX

23 COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS
DE COX-1 E COX-2

24 COMPARAÇÃO DE SÍTIO ATIVO DE COX-1 E COX-2
A view of the “side pocket” found at the side of the COX-2 active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 is shown in blue, bound in the active site. Protein residues are shown as van der Waals spheres; valine 434 and valine 523 are shown in pink. In COX-1, both these residues are isoleucines; the additional bulk contributed by the two extra methyl groups is sufficient to close down this small alcove so that no side pocket is found in COX-1.

25 COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2