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OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Denise Castro Marília Ertel Rachid Karam Rafael Bonfá FabianeVargas Cláudio Alexandre Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre
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INTRODUÇÃO Osteogenesis Imperfecta (OI) é uma desordem hereditária do tecido conjuntivo que afeta a estrutura e a função dos tecidos que contêm colágeno. Defeitos moleculares do colágeno tipo I as principais causas desta doença Amplo espectro de características clínicas
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INTRODUÇÃO Inteligência é normal
É caracterizada por diminuição da massa óssea, produzindo ossos frágeis Freqüentemente associada com: esclera azul anormalidades dentária (Dentinogenesis Imperfecta) surdez pré-senil história familiar positiva Inteligência é normal
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HISTÓRICO 1000 a.C: Múmia egípcia Século IX: “Ivan, o sem ossos”
1715: P. Amand Primeira descrição médica 1831: Edmund Axmann Primeira menção a esclera azul 1849: Willem Vrolik Denominação da OI 1979: David Sillence Classificação
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EPIDEMIOLOGIA Incidência: 1:21.000 a 1:50.000 nascidos
OI-I é a mais freqüente (1:30.000) OI-II 1:60.000 Na África, a forma mais freqüente é OI-III com herança autossômica recessiva
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CLASSIFICAÇÃO Classificação de Sillence, 1979 define 4 tipos de OI
OI tipo I OI tipo II OI tipo III OI tipo IV Têm-se proposto um novo tipo de OI (OI tipo V) As exceções
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OI tipo I Forma mais leve e mais comum Caracterizada por:
esclera azul permanente surdez prematura fragilidade óssea leve a moderada subdividida em: A) dentes normais B) Dentinogenesis Imperfecta
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OI tipo II Forma mais severa Letal perinatal Caracterizada por:
fraturas pré-natais membros pouco desenvolvidos e curvos extrema fragilidade óssea
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OI tipo III Forma severa não-letal Caracterizada por:
algumas fraturas ao nascimento deformidade progressiva severa nos membros e coluna vertebral esclerótica azulada tende a diminuir com a idade
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OI tipo IV Moderadamente severa Características similares à OI-I
Esclerótica azulada diminui progressivamente Também é subdividida em: A) dentes normais B) Dentinogenesis Imperfecta
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CLASSIFICAÇÃO
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COLÁGENO Proteína mais comum no mundo animal
Colágeno tipo I é o mais abundante Principal proteína estrutural da matriz extracelular dos ossos, pele e tendões Forma 90% da matriz extracelular óssea
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COLÁGENO ESTRUTURA Duas cadeias -1 e uma cadeia -2
Cada cadeia contém: pró-peptídios C-terminal e N-terminal domínio central composto de 338 repetições de Gly-X-Y, onde o X e o Y representam qualquer outro aminoácido que não a glicina
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COLÁGENO ESTRUTURA Por ser o menor aminoácido, a glicina é o único capaz de ocupar a posição axial da tripla hélice Qualquer alteração na glicina acarretará desorganização da estrutura do colágeno
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COLÁGENO SÍNTESE Processo intracelular complexo para entrelaçamento das três pró-cadeias Processo extracelular de agrupamento de colágeno em microfibrilas
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COLÁGENO mRNA maduro é obtido pelo splicing do mRNA
mRNA maduro + Ribosomos: síntese das pró-cadeias Terminais livres traduzidos movem-se para o interior do RE-rugoso
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COLÁGENO Peptídeos hidrofóbicos sinalizadores no terminal amino são clivados: Sinal para o início das modificações pós-traducionais Resíduos de prolinahidroxiprolina, pela prolina hidroxilase Resíduos de lisinahidroxilisina, pela lisina hidroxilase Resíduos de hidroxilisina são glicosilados com galactose associada ou não a glicose
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COLÁGENO Quando os últimos aminoácidos são incorporados, as pró-cadeias são liberadas dentro das cisternas do RE-rugoso 2 pró-cadeias -1 e 1 pró-cadeia -2 unem-se por seus pró-peptídeos C-terminais A estrutura é mantida por pontes dissulfídricas
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COLÁGENO Modificações pós-traducionais continuam até que cada cadeia adquira por volta de 100 resíduos de hidroxiprolina Seqüências Gly-X-Y ricas em hidroxiprolina na posição C-terminal entrelaçam-se A região C-terminal torna-se núcleo para a auto-montagem da tripla hélice
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COLÁGENO A conformação de tripla hélice em uma seqüência Gly-X-Y induz o entrelaçamento da próxima seqüência O resultado é a propagação como um zíper no sentido C-terminal para N-terminal A proteína passa para o Golgi onde é secretada
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COLÁGENO Após a secreção, pró-colágeno é processado a colágeno por clivagem dos pró-peptídios N-terminais e C-terminais por proteases Por ser menos solúvel que o pró-colágeno, o colágeno se agrega formando as fibrilas.
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COLÁGENO Oxidações dos resíduos amino da lisina e hidroxilisina pela lisina-oxidase possibilitam ligações covalentes cruzadas entre as cadeias de uma mesma molécula e de moléculas adjacentes conferindo a força tensil do colágeno
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COLÁGENO GENES Gene da pró-cadeia -1 (COL1A1): banda 17q21.31-q22
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PATOLOGIA MOLECULAR
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MATRIZ EXTRACELULAR Os animais secretam uma complexa rede de proteínas e carboidratos, a MEC, criando um ambiente especial entre as células. A MEC é fundamental para ligar as células em tecidos. A MEC também propicia um meio por onde as células podem mover-se, particularmente durante os estágios iniciai da diferenciação.
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Defeitos entre as conexões célula-MEC levam a malformações congênitas, como ocorre na OI
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1. A glicina é o menor AA e, portanto, o único resíduo compacto o bastante para adaptar-se perfeitamente à posição axial na formação da tripla hélice
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A substituição do resíduo de glicina por um AA maior é altamente desorganizador da estrutura helicoidal da molécula de colágeno tipo I GLICINA CISTEÍNA
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2. A montagem das cadeias individuais na tripla hélice começa na extremidade Carboxi-terminal e move-se em direção à extremidade Amino-terminal
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Portanto, mutações proximais à região C-terminal da molécula são mais desorganizadoras, porque interferem mais cedo na propagação da da hélice
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3. As modificações pós-traducionais do pró-colágeno (hidroxilação da prolina e da lisina e glicosilação das hidroxilisinas) continuam em qualquer parte de uma cadeia não montada na tripla hélice
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Portanto, quando a montagem da hélice é diminuida por uma mutação, as seções não montadas das cadeias N-terminais ao defeito são altamente modificadas, reduzindo sua secreção e contribuindo para sua instabilidade
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4. Pacientes com substituições da glicina dentro dos domínios das pró-cadeias 1 e 2 podem ter OI II, III ou IV. Estes pacientes apresentam anomalias qualitativas e quantitativas.
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O que determina o fenótipo destes pacientes?
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Hipótese: gradiente de severidade fenotípica
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Problema: Há relatos onde a substituição da glicina por serina nas posição 352 e 415 da pró-cadeia 1 pode produzir o fenótipo de OI tipo II, III e IV.
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Como explicar? Evento causal ambiental, como um trauma que leve a uma fratura em uma criança durante o parto Loci modificadores Relação com o sistema de Controle de Qualidade da célula
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O Sistema de Controle de Qualidade Pós-traducional
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A Chaperona molecular BiP , encontrada no RE, está ligada especificamente no pró-colágeno tipo I mutante Em experimentos onde inibiu-se a exportação protéica do RE, foi mostrado que pró-cadeias 1 danificadas irreversivelmente eram degradadas seletivamente dentro do próprio RE, provavelmente pelas proteases
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4. A OI tipo I é uma anomalia quantitativa, pois não é detectável no citoplasma nenhuma proteína mutante.
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Mecanismo: Códons de parada prematuros no gene COL1A1
Deleção de todo ou de parte do gene COL1A1 Erros no splicing do RNAm
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As mutações variam em seu tipo e local no gene, mas o resultado funcional é o mesmo. Há uma haploinsuficiência do gene COL1A1, já que este gene não apresenta expressividade, sendo chamado de alelo nulo.
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Resumindo: Na OI-I temos uma alteração quantitativa do colágeno tipo I
Na OI II, III e IV há alteração qualitativas e quantitativas do colágeno tipo I
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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
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OI tipo I Fragilidade óssea sem deformidades significativas
Estatura normal Raras fraturas no período neonatal aumento das taxas de fratura na infância redução após puberdade aumento após menopausa em mulheres e após 60 anos em homens
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OI-I; Pai e filho mostrando leve diminuição da estatura
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Esclera azul por toda a vida
OI tipo I Esclera azul por toda a vida
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OI tipo I Aproximadamente metade dos pacientes com 50 anos tem PERDA AUDITIVA Inicia na 2ª - 3ª década e progride com o envelhecimento Usualmente é uma perda condutiva Idosos também apresentam perda neurossensorial
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OI tipo I Envolvimento cardiovascular
prolapso mitral insuficiência valvular aórtica estenose aórtica Essas doenças são mais freqüentes em portadores de OI do que na população em geral ???
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OI tipo I Dentinogenesis Imperfecta algumas famílias com OI-I
entidade separada da OI com herança autossômica dominante resultante de mutação no cromossomo 4q afeta somente os dentes pior prognóstico (maiores taxas de fraturas, deformidades do esqueleto e menor estatura)
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OI tipo I Raio-X osteopenia generalizada
deformidades são resultado da angulação nos sítios de fraturas prévias
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A B
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OI tipo II É a forma mais severa Extrema fragilidade óssea
Morte intra-uterina ou no início da infância Além das anormalidades no esqueleto está associada com alterações neuropatológicas Clínica e bioquimicamente heterogênio - 4 grupos
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OI tipo II Peso e altura ao nascer menor que o percentil 50
Coxas fixas em rotação externa e abdução, tórax pequeno, membros curtos, angulados e curvos Escleras azuis
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Feto portador de OI-II
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OI tipo II Ao raio X: tórax pequeno com costelas encurtadas, espessadas, com contornos ondulados (padrão em contas) fêmur largo e retangular com margens onduladas, haste curva tíbia angulada
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OI tipo III Manifestações neonatais de fragilidade óssea e deformidades Usualmente não-letal Apresentam múltiplas fraturas desde o nascimento deformidades esqueléticas progressivas Crescimento longitudinal pobre
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OI tipo III Esclera azul ao nascimento com diminuição progressiva da tonalidade Dentinogenesis Imperfecta na primeira dentição Disfunção progressiva e reparo da metáfise aparência similar à pipoca
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Criança com 6 anos mostrando severo nanismo, deformidades dos membros superiores e inferiores
Deformidades em pipoca nas regiões de metáfises do fêmur e tíbia
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OI tipo IV Início pós-natal de fraturas Deformidade óssea leve
Perda auditiva precoce Tonalidade azulada da esclera diminui progressivamente (todos os adultos têm esclera normal) Apresentam menor estatura que portadores de OI-I
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OI tipo IV Dentinogenesis Imperfecta é observada em algumas famílias sugerindo que a OI-IV, assim como a OI-I deva ser dividida em 2 subgrupos: A (dentes normais) e B (dentina opalescente) - forma mais severa
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Paciente com 2 anos, portadora de OI-IV com membros inferiores levemente curvados
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EXPRESSIVIDADE E PENETRÂNCIA
PENETRÂNCIA define a probabilidade de um gene ter expressão fenotípica EXPRESSIVIDADE grau do efeito exercido pelo gene no fenótipo
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EXPRESSIVIDADE E PENETRÂNCIA
Variabilidade clínica entre os tipos de OI dentro de um mesmo tipo com os mesmos defeitos moleculares é um fenômeno bem conhecido
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EXPRESSIVIDADE E PENETRÂNCIA
Na OI-I a penetrância para fraturas é de 90% e para esclera azul de 100%. A penetrância para perda auditiva é de 43% e existe clara correlação com a idade e a progressão da perda auditiva
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A maioria das mutações implicadas na OI são autossômicas dominantes
HERANÇA GENÉTICA A maioria das mutações implicadas na OI são autossômicas dominantes
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A OI ilustra a complexidade genética resultante de mutações que alteram proteínas estruturais, sobretudo quando compostas de múltiplas subunidades diferentes As mutações que ocorrem em um dos alelos e que levam a mudanças estruturais na proteína reduzindo a contribuição do alelo normal são ditas mutações dominantes negativas
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2pró-cadeias 1 : 1pró-cadeia 2
É fundamental o entendimento da relação estequiométrica do colágeno tipo I: 2pró-cadeias 1 : 1pró-cadeia 2
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OI tipo I
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Herança dominante Fenótipo relativamente leve, concordando com o fato de que, embora apenas metade do número de moléculas seja produzida, elas são estruturalmente normais (defeito quantitativo) Há, portanto, uma haploinsuficiência, pois um dos alelos é nulo (alelo nulo)
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OI tipo II, III, e IV (mutação na 1)
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Se uma pró-cadeia 1 for anormal, três de cada quatro moléculas do colágeno tipo I terão pelo menos uma cadeia anormal (mutação dominante negativa) Portanto, o efeito do alelo mutante é ampliado por causa da natureza polimérica da molécula do colágeno Defeito qualitativo e quantitativo
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OI tipo II, III e IV (mutação em 2)
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Se uma pró-cadeia 2 for defeituosa, uma de duas moléculas será afetada. É também uma mutação dominante negativa Também é um defeito qualitativo e quantitativo.
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Alguns pontos sobre OI-II:
A maioria dos bebês com OI tipo II tem uma mutação dominante nova; Em algumas famílias, mais de uma criança é afetada com a doença. Recentemente reconheceu-se mosaicismo parental que afeta a linhagem germinativa além de alguns tecidos somáticos.
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Alguns pontos sobre OI-III:
Na maioria, a herança é dominante Existem provas de uma forma rara de herança autossômica recessiva, principalmente entre negros africanos Nestes pacientes não foi identificado defeitos nas pró-cadeias 1 e 2. Dissomia uniparental materna foi relatada em um caso
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Alguns pontos sobre OI-IV:
É uma herança autossômica dominânte. A OI-IV é mais freqüentemente ligada a mutação no gene COL1A2.
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Resumindo: Em doenças com mutações dominante negativas, como a OI, é melhor ter uma mutação que resulte em ausência do produto gênico (alelo nulo) do que uma mutação causadora de um produto gênico anormal
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DIAGNÓSTICO Geralmente feito com base clínica
fraturas e deformidades ósseas esclera azul Dentinogenesis Imperfecta história familiar positiva Devem ser excluídas outras causas de fraturas patológicas
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DIAGNÓSTICO Raio X do esqueleto Densitometria óssea
diminuição da densidade óssea fraturas calos de consolidação deformidades Densitometria óssea
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DIAGNÓSTICO Análise molecular
Cultura de fibroblastos da derme: obtenção de colágeno para estudo molecular Eletroforese (SDS-PAGE): padrão de migração lenta Seqüenciamento: determinação da mutação
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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
MÉTODOS Ultrassonografia Biópsia de vilosidades coriônicas Amniocentese Diagnóstico pré-implantação
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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
ULTRASSONOGRAFIA 17a semana gestacional Baixa ecogeneidade de todos os ossos Movimentos severamente limitados Posicionamento anormal de membros inferiores
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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
BIÓPSIA DE VILOSIDADES CORIÔNICAS 10a a 12a semanas gestacionais Vilos apresentam grande quantidade de colágeno para estudo Resultados em 3 a 5 dias Método de escolha para o dignóstico pré-natal
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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-IMPLANTAÇÃO Material de fertilização in vitro Mutação já conhecida no progenitor afetado Diagnóstico por PCR e eletroforese Diagnóstico mais precoce
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
OI-I herança autossômica dominante normal + afetado 50% de recorrência ambos pais afetados 75% de recorrência
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
OI-II risco de recorrência de 8,6% mutação dominante constitucional nova mosaicismo de células germinativas autossômica recessiva (rara)
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
OI-III mosaicismo parental 7% autossômica dominante 50 a 75% autossômica recessiva 25%
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
OI-IV herança autossômica dominante normal + afetado 50% de recorrência ambos pais afetados 75% de recorrência
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TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS
Tratamento médico tem sido largamente inefetivo em alterar o curso da doença O parto deve ser realizado da maneira menos traumática possível cesariana Menor tempo possível de imobilização evitar aparelhos gessados Iniciar fisioterapia precocemente
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TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS
Inserção de haste intramedular em ossos longos para prevenir e corrigir fraturas e deformidades Suporte emocional para pacientes e pais Manutenção do peso ideal obesidade implica aumento do risco para fraturas
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TRATAMENTO MEDICAÇÕES Pamidronato Hormônio do crescimento
Estrógenos ou andrógenos Fluoreto de sódio Óxido de magnésio Calcitonina Vitamina D Pamidronato
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TRATAMENTO PAMIDRONATO Usado e m infusões cíclicas
Melhora densidade mineral óssea Diminui as taxas de fratura Efeitos colaterais: hipersensibilidade Não se sabe dos potenciais efeitos adversos a longo prazo
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TRATAMENTO TERAPIA GÊNICA Pode ser utilizada na OI-II, III e IV
Estratégias: Reposição celular por transplante de Medula Óssea Supressão antissense Ainda está em fase de desenvolvimento
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PROGNÓSTICO Varia de acordo com o número e severidade dos sintomas
Estatura média dos portadores de OI está abaixo da média de seus parentes de primeiro grau não afetados Expectativa de vida varia de acordo com o tipo de OI
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PROGNÓSTICO EXPECTATIVA DE VIDA
Tipo IA semelhante a população em geral Tipos IB e IV redução modesta Tipo II morte pré ou perinatal Tipo III redução importante
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PROGNÓSTICO CAUSAS DE MORTE
Formas leves morte por doenças não relacionadas com a OI Formas severas morte por falência cardíaca e limitação respiratória devidas a cifoescoliose Hemorragia fragilidade vascular
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