A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

Polipose Adenomatosa Familiar Aline Fornari Rafaela de V. Ortigara.

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "Polipose Adenomatosa Familiar Aline Fornari Rafaela de V. Ortigara."— Transcrição da apresentação:

1 Polipose Adenomatosa Familiar Aline Fornari Rafaela de V. Ortigara

2 Introdução Desenvolvimento precoce de múltiplos pólipos adenomatosos na mucosa do cólon Evolução para adenocarcinomas Mutação no gene supressor de tumor APC (Adenomatous Polyposis Coli ), região q21-q22 Herança Autossômica Dominante

3

4 Aspectos Genéticos O Gene APC Formado por 15 éxons 8532 pares de bases
Codifica uma proteína com 2844 aminoácidos Éxon 15 é o maior deles, corresponde a 75% da região codificadora

5 Aspectos Genéticos A Proteína APC Apresenta 2844 aminoácidos
Peso molecular pode chegar a 311,8 kDa Proteína supressora de tumor Se liga a outras proteínas: -catenina, GSK-3, axina, tubulina, microtúbulos, EB1

6

7 Aspectos Genéticos A Proteína APC
2 regiões que interagem com a -catenina Facilita a fosforilação da -catenina pela GSK-3, inativando-a Substrato para fosforilação pela GSK-3 , forma complexo com a axina Complexo APC-axina se liga à -catenina e aumenta sua degradação

8 Aspectos Genéticos A Proteína APC
2 regiões que interagem com a -catenina Facilita a fosforilação da -catenina pela GSK-3, inativando-a Substrato para fosforilação pela GSK-3 , forma complexo com a axina Complexo APC-axina se liga à -catenina e aumenta sua degradação Controla negativamente os níveis de -catenina

9 Aspectos Genéticos A -catenina
No citoplasma, um elo com a E-caderina, -catenina e actina atua na adesão celular No núcleo, ativa a transcrição de protooncogenes como c-myc e ciclina D1 (transdução de sinal e ciclo celular) Se liga à família TCF – importantes fatores de transcrição ( TCF-4 é o principal no intestino )

10 Aspectos Genéticos A Proteína APC
Região envolvida na ligação com os microtúbulos Interação microtúbulos-cinecótoros Papel na instabilidade cromossômica Regula duplicação centromérica pela interação com a tubulina

11 Aspectos Genéticos A Proteína APC
Região envolvida na ligação com os microtúbulos Interação microtúbulos-cinecótoros Papel na instabilidade cromossômica Regula duplicação centromérica pela interação com a tubulina Alterações cromossômicas numéricas (não-disjunção) e estruturais (translocações)

12 Aspectos Genéticos A Proteína APC
Modula a organização dos filamentos de actina - morfologia e migração celular Regula a migração das células da mucosa colônica do fundo para a superfície das criptas No citoplasma, se acumula nas regiões marginais ou subapicais

13 Aspectos Genéticos A Proteína APC
Os enterócitos da base das criptas praticamente não têm APC (  -catenina ) A quantidade aumenta nas células da superfície das criptas, conforme maturação (  -catenina ) Os enterócitos da superfície luminal são sempre positivos Níveis de -catenina variam inversamente com os da APC

14

15 Aspectos Genéticos As Mutações

16 Aspectos Genéticos As Mutações
Mais de 826 mutações em famílias com FAP Em 11 a 30% dos casos ocorre mutação nova

17 Aspectos Genéticos As Mutações
Mais de 826 mutações em famílias com FAP Em 11 a 30% dos casos ocorre mutação nova Geralmente nonsense (28%) ou frameshift (67%) Quase sempre ocorre a truncagem da proteína

18 Aspectos Genéticos As Mutações
Mais de 826 mutações em famílias com FAP Em 11 a 30% dos casos ocorre mutação nova Geralmente nonsense (28%) ou frameshift (67%) Quase sempre ocorre a truncagem da proteína Freqüentemente regiões de ligação com a -catenina ou com o DNA

19 Aspectos Genéticos As Mutações
A mais comum é uma deleção de 5 pares de base nos códons 1061 e hot-spots - 11% e 17% Não é o suficiente para guiar o diagnóstico molecular, pois mais de 70% das mutações estarão em qualquer outra posição no gene.

20 Aspectos Genéticos As Mutações
O gene APC mutado pode não ser suficiente para originar os tumores. Mutações adicionais em outros genes provavelmente são necessárias para que o desequilíbrio ocorra, como por exemplo no gene supressor tumoral Tp53.

21 Padrão de Herança Herança autossômica dominante

22 Padrão de Herança Herança autossômica dominante
O fenótipo ocorre em todas as gerações A prole de um afetado tem 50% de chance de ter o fenótipo Indivíduos não afetados não transmitem a doença

23 Como um Gene Supressor Tumoral,
que atua de modo autossômico recessivo, pode ter um padrão de herança Autossômico Dominante ???

24 Fisiopatogenia

25 Fisiopatogenia Efeito dominante negativo

26 Fisiopatogenia Efeito dominante negativo Mutação em 1 dos alelos

27 Fisiopatogenia Efeito dominante negativo Mutação em 1 dos alelos
Altera uma só cadeia polipeptídica Normal Alterada

28 Fisiopatogenia Efeito dominante negativo Mutação em 1 dos alelos
Altera uma só cadeia polipeptídica Altera a função de toda a proteína Normal Alterada Normal Alterada

29 Fisiopatogenia Efeito dominante negativo 25% Normal Normal Alterada

30 Fisiopatogenia Efeito da Haploinsuficiência
Quantidade de proteína codificada não é suficiente para manter a demanda celular

31 Fisiopatogenia Efeito da Haploinsuficiência Hipótese dos dois eventos
Quantidade de proteína codificada não é suficiente para manter a demanda celular Hipótese dos dois eventos Mutação germinativa herdada e segundo evento mutacional em célula somática

32 Polipose Adenomatosa Familiar
Penetrância Completa Chega a 100% em torno dos 40 anos

33 Polipose Adenomatosa Familiar
Penetrância Completa Chega a 100% em torno dos 40 anos Expressividade Variável entre famílias com mutações diferentes e até dentro da mesma família

34 Relação Genótipo-Fenótipo
Há evidências de que há relação direta entre as diferentes mutações com seus respectivos fenótipos: Mutação extremidade 5’ do gene >> forma atenuada Mutação exon 4 >> forma clássica Mutação entre extremidade 3’ exon 9 e 5’ do exon 15 >> forma extremamente agressiva ( início precoce, pólipos) Mutações metade 3’ do 15 >> forma atenuada com aumento das manifestações extra-colônicas

35

36 Relação Genótipo-Fenótipo
Entretanto, há variabilidade de manifestação entre portadores de uma mesma mutação: Interferência de vários ainda indeterminados fatores genéticos e ambientais. Estudo com modelos animais demonstrou: Mutações mais severas > PTC estáveis > multiplicidade tumoral Mutações extremidade 5’ e metade 3’ do gene > menores níveis de PTC Hipótese de um gene modificador do loci Min > perda de PLA tumorigênese

37 Diagnóstico Molecular
Seqüenciamento completo do gene sensibilidade 95% mutações novas dificultado pelo tamanho do gene e pelo alto custo não há screening para hotspots aumento da sensibilidade quando se rastreia uma mutação conhecida na família

38 Diagnóstico Molecular
PTT sensibilidade 80% baseia-se na alta freqüência de proteínas truncadas método indireto eletroforese de PTC Combinação de scanning da mutação e PTT sensibilidade 80-90% eletroforese do DNA e da PTC

39 Diagnóstico Molecular

40 Diagnóstico Molecular
Estudo de ligação Sensibilidade >95% apesar de ser um método indireto Mais de um indivíduo afetado de gerações distintas Contra-indicado para mutação nova Somente para famílias informativas Alternativa de menor custo

41 Diagnóstico Pré-Natal
Gestações com risco de 50% para a doença Estudo de ligação se houver marcador Amniocentese ( semanas Vilosidades coriônicas ( 9-11 semanas) Detecção de mutação no feto não prevê a idade de início, nem a severidade da doença!

42 Diagnóstico Pré-Natal
Não há indicação formal Depende de iniciativa da família Requer aconselhamento genético prévio

43 Testes preditivos Rastreamento de portadores pré-sintomáticos crianças com risco 50% Diagnóstico precoce permite intervenção oportuna e melhora resultados finais: sobrevida

44 Testes preditivos Testes moleculares X Exames endoscópicos
Diagnóstico certeza Custos Necessidade de teste invasivo em indivíduos que não herdaram a mutação!

45 Aconselhamento Genético
Informar risco de pais, irmãos e filhos do probando Rastrear portadores pré-sintomáticos a partir do diagnóstico molecular do probando Educar e instruir a família acerca do seguimento antes da realização dos testes

46 Aconselhamento Genético
Considerar riscos, benefícios e limitações dos testes moleculares Indicar corretamente cada teste disponível Informar prognóstico FAP não tratada expectativa vida 42 anos Colectomia aumenta consideravelmente a sobrevida Riscos cumulativos de CA extra-cólon aumentam para 52% aos 75 anos.


Carregar ppt "Polipose Adenomatosa Familiar Aline Fornari Rafaela de V. Ortigara."

Apresentações semelhantes


Anúncios Google