Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares?

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1 Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares?
Deborah Crespo 2011

2 Conflitos de interesse :
* Pesquisadora em ensaios clínicos patrocinados pelos Laboratórios Roche, Bristol-Myers-Squibb e Novartis.

3 Você sabe o que é um medicamento biológico?
Você sente-se seguro usando um medicamento biológico? Você acredita na capacidade da ANVISA de fiscalizar a produção e distribuição destes medicamentos no Brasil? Você está de acordo com a atual política brasileira sobre os medicamentos biológicos (Biossimilares)?

4 Novas tecnologias em medicina
Estudos clínicos (proteina de referência vs não-referência) Biomoléculas: produção, diversidade e impacto na clínica Equivalencia em ensaios clínicos Farmacovigilância

5 HCV: naive patients 66% 39% 28% 20% G 1 G 2/3 G 1 G 2/3 Intron/RBV
70 60 50 39% 40 28% 30 20% 20 10 N=166 N=61 N=133 N=173 G 1 G 2/3 G 1 G 2/3 Intron/RBV McHuTchison et al. NEJM 1998 Biossimilar/RBV Almeida et al. Arq. Gastro 2003

6 Estudos internacionais
Retratamento de pacientes não respondedores ao IFN convencional associado à RBV nos diversos estudos Pegasys 180 µg + RBV 50 Pegintron 1.5 g/kg + RBV 40 Estudos internacionais Estudos Nacionais 30 % RVS 27 26 20 21 12 12 10 10 Sherman NYC Parise Retrat HALT C Renew 1. Shiffman M, et al. Gastroent 2004 2. Sherman M, et al. EASL 2005 3. Jacobson IM, et al. Gastroent. 2003 4. Gross JB, et al. AASLD 2003 5. Parise E, et al. BJID 2006 7. Cheinquer H, et al. EASL 2006 Primeiro tratamento: Intron ou Roferon Primeiro tratamento: IFN Biossimilar

7 M.Clark.http:www-immuno.path.cam.ac.uk/-mrc7/
Proteínas: tamanho molecular e estrutura tridimensional Aspirina Interferon - a Anticorpo IgG M.Clark.

8 Proteinas: complexidade
Peso molecular em Daltons de algumas substâncias conhecidas Química Fina Proteinas Glucofage ® Neupogen ® Vioxx ® Roferon-A ® Prozac ® Humatrope ® Antak ® Avonex ® Paxil ® NeoRecormon ® Zocor ® Pulmozyme ® Augmentin ® Enbrel ® Crixivan ® Zenapax ® Taxol ® Rituxan / MabThera ® Fator VIII ®

9 O processo de manufatura: o template

10 Transfecção da célula CHO com gene proteína Rh
O processo de manufatura: master template Molecular Cell Biology: bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh Transfecção da célula CHO com gene proteína Rh Síntese proteína Clonando o Rh nas células CHO clone de produção Banco de células Banco de Amplificação “de trabalho” células master

11 O processo de manufatura: fermentação
Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns mls para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos

12 O processo de manufatura: purificação
Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura. Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse (oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc). Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.

13 O processo de manufatura: formulação
Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio

14 Microheterogeneidade: exemplo t-PA
Tissue plasminogen activator Modificação Número de possíveis e/ou variantes descritas Razão de cadeia simples/dupla 2 Sequência N-terminal 1 Glicosilação-N no Asn117 7 (6 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn184 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Glicosilação-N no Asn448 25 (12 diferentes oligosacarídeos) Ligação de O no Thr61 2 Cleavage nos Arg7-Asp8 ou Arg27-Ser28 4 “Desamidação” do Asn37,58,177,184,205 35=243 (formação de IsoAsp) Oxidação no Cys83 2 Oxidação no Met13,207,455,490,525 25=32 No total de variantes possíveis 1,09 X 109

15 Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo
O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Fab Célula tumoral fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo

16 Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo
O anticorpo liga-se através da porção Fab..... ..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Fab Célula tumoral fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo

17 Microheterogeneidade: exemplo EPO
Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.

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19 Estudos de Equivalência
Delineados para demonstrar uma ausência de diferença clínica entre os tratamentos testados. Observação do intervalo de confiança e da margem de equivalência d.

20 Estudos de Equivalência
A margem de equivalência clínica é baseada na maior diferença clinicamente importante e aceitável para diferença entre os tratamentos testados. Controle melhor Novo tratamento melhor Equivalência demonstrada Equivalência não demonstrada

21 Estudos de Equivalência

22 Estudos de Superioridade
Delineados para captar uma diferença entre os tratamentos testados. Testes de hipóteses: verificar se existe diferença e se esta pode ser atribuída ao acaso. Magnitude da diferença possui importância clínica.

23 Estudos de Superioridade
O intervalo de confiança e o valor p são as duas formas de estimar os resultados. Controle melhor Novo tratamento melhor p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada

24 Estudos de Superioridade
p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada

25 Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:
Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado. Clinicamente favorável ao novo Clinicamente favorável ao padrão Clinicamente equivalente Margem de não superioridade Margem de não inferioridade

26 Atenção ! As margens de não inferioridade e não superioridade não devem ser confundidas com as margens de equivalência. A interpretação da superioridade e da não inferioridade é uma conduta que parece ser mais justa e menos enganosa em relação a análise dos estudos isoladamente. O fato de um estudo estar a esquerda da margem nos estudos de não inferioridade não significa obrigatoriamente que o estudo seja superior e vice-versa para os estudos que apresentarem seus resultados a direita nos estudos de superioridade. Superior Não superior Não inferior Inferior -δ δ Equivalência

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28 Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:
Clinicamente favorável ao novo Clinicamente favorável ao padrão Clinicamente equivalente Margem de não superioridade Margem de não inferioridade A C B D D E G F H I Superioridade Equivalência Inferioridade A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica

29 Ensaios Clínicos

30 Farmacovigilância Efeito Adverso: uma ocorrência médica não desejada em pacientes sob o uso de produto farmacêutico (independente da relação causal); Relato espontâneo: comunicação não solicitada de efeito adverso em um indivíduo que está em uso ou usou o medicamento.

31 Importância da Farmacovigilância
Efeitos adversos: classificação baseada na frequência de ocorrência Muito frequente: 10% Frequente: 1 – 10% Não frequente:0,1 - 1% Raro: 0,01 - 0,1% Muito raro: < 0,01% Identificação em ensaios clínicos Identificação em ensaios clínicos Ensaios Clínicos & identificação farmacovigilância Ensaio clínico & identificação farmacovigilância Identificação farmacovigilância

32 Farmacovigilância: o processo
Informação deve ser reportada para as Autoridades de Marketing dos Fabricantes (que serão consolidadas e encaminhadas as autoridades de saúde): Reporta: paciente, familia, profissional de saúde; ID Paciente: sexo, data nasc., idade, iniciais; Droga suspeita: fabricante e nome genérico; Efeito Adverso: sintomas, achados físicos, intensidade, início, evolução, relação causalidade (na perspectiva de quem reporta), hisória médica; Data do relato.

33 Resumo Produtos biotecnológicos são o resultado de uma mistura complexa, heterogênea e sensível de proteínas – não são genéricos; Qualquer modificação nesta mistura pode afetar a segurança e a eficácia; Seu processo de produção requer conhecimento, experência e estrita aderência ao GMPs. O produto é o processo; Eficácia e segurança apenas podem ser aplicadas aos produtos derivados do processo originalmente descrito, avaliações adicionais são necessárias para novos produtos.

34 Proteinas de Referência & Biossimilares
Patientes devem ser protegidos Qualidade em pesquisa e produção devem ser comunicados

35 Minuto de Reflexão !

36 Obrigada !