Imunoterapia 2007 Dr. Ataualpa P. Reis

Apresentação em tema: "Imunoterapia 2007 Dr. Ataualpa P. Reis"— Transcrição da apresentação:

1 Imunoterapia 2007 Dr. Ataualpa P. Reis
Professor de Pós-Graduação da UFMG e da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte

2 IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma- 2006

3 Extrato alergênico tem que ter as características:
Imunoterapia Extrato alergênico tem que ter as características: • Ser específico e baseado nos achados da investigação que correlaciona com os sintomas • Evitar o preparo de extratos com mais de 3 alérgenos devido a diminuição da potência • Sempre que possível ser padronizado, de preferência em Unidades de Massa – permite o conhecimento da dose do alérgeno(position statement da OMS)

4 Imunoterapia específica IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma-2006
Deve ser usada como parte da Estratégia Global que inclue farmacoterapia e controle ambiental.. A indicação deve basear-se na avaliação adequada da etiologia alérgica e demonstrada pela presença de IgE específica para alérgenos ambientais. Deve ser administrada por especialista treinado para reações anafiláticas. O método deve ser de injeções subcutâneas e os antígenos devem ser padronizados. Estudos recentes demonstram que as IT sublingual com doses elevadas de antígenos podem ter eficácia. Não deve ser usada com os pacientes de grande redução do fluxo aéreo, (asmáticos graves), em asma leve e com uso de betabloqueadores. A IT pode ser indicada entre as idades de 5 e 60 anos. A IT não está indicada em pacientes que respondem à profilaxia ambiental e ao tratamento farmacológico.

5 Imunoterapia específica Joint Task Force-2006-AAAAI
A imunoterapia é efetiva para Rinite Alérgica, Asma Alérgica e Hipersensibilidade a picada de insetos. Ela pode prevenir o aparecimento de Asma em pacientes com Rinite Alérgica Portanto ela deve ser considerada como opção de tratamento nestas patologias Linda Cox- Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006 Harold Nelson- JACI abril 2007 ;119:769-77

6 Imunoterapia Resposta Clínica
Portanto, parece provável que a produção de IL-10 e TGF-b pelas células T represente um importante papel na IT bem sucedida ou pelo menos seja um marcador biológico da resposta celular imunomodulatória obtida após uma IT específica bem executada (2). Till Francis, Nouri-Aria e Durham SR JACI 2004;113: Akdis M e Akdis CA JACI abril 2007; 11:

7 Stephen Durham AAAAI-2008

8 Efeitos da Imunoterapia
RESPOSTA CLÍNICA ↓ REAÇÃO CUTÂNEA TARDIA /IMEDIATA IT SIT provoca resposta: Clínica: Eficácia clínica (diminuição de sintomas/med. resgate). Diminuição Reação Cutânea: Fase Tardia (Late Phase Reaction – LPR) Fase Imediata (Early Phase Reaction – EPR) caracterizada pela liberação de mediadores de mastócitos/basófilos. Imunidade Celular: Células TH1. Células Treg. Imunidade Humoral: Aumento de IgG específica (IgG4). Aumento de IgA específica (IgA2). Inibição da resposta IgE mediada. Imunidade Humoral ↑ IgG4; ↑ IgA2 Inibição resposta IgE Célula TH1 Célula Treg Durham SR AAAAI Annual Meeting,2007

9 Stephen Durham AAAAI-2008

10 Stephen Durham AAAAI-2008

11 Imunoterapia-benefícios
IT confere benefício a longo prazo, pelo menos 3 anos após descontinuação. Durham SR et al NEJM 1999;341:468-75 Niggemann B et al Allergy 2006;61:855-9 Valorvita E et al JACI 2006;117:121 Em crianças demonstrou-se que a IT: Previne o início de novas sensibilizações. Pajno GB Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7 Reduz a progressão da rinite para asma. Moller et al. (PAT-study) JACI 2002;109:251-6 A idade ideal é após os 5A mas pode ser antecipada(A). Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006

12 Limitações da Imunoterapia Específica
Reação local : Leve ( <20 mm/ 48h); Intensa ( > 20mm/ 48h). A reação local intensa não significa predisposição para reação sistêmica(evidência B) Reação sistêmica: Sistêmica branda: rinite ou asma leve. Sistêmica sem risco de vida: urticária, angioedema ou asma grave. Choque anafilático- é raro em protocolos apropriados(C) O uso prévio de antihistamínico pode minimizar? Linda Cox- Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006 Harold S Nelson JACI abril 2007;119:

13 Eficácia de Imunoterapia em Rinite Alérgica
14 12 Média 45% 10 8 6 4 2 Nenhuma Baixa Moderada Alta < 30% 30-44% 45-59% > 60% Eficácia Clínica-Cohcrane meta análise (em 22 trabalhos e 972 pacientes duplos cegos entre Wilson DR, Lima MT, Durham SR Allergy Jan;60(1):4-12

14 Stephen Durham AAAAI-2008

15 Eficácia de Imunoterapia em Asma
5 Média 40% 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Nenhuma Baixa Moderada Alta Eficácia Clínica (em 16 estudos duplos cegos sintomas/medicação entre 80 e 97) < 30% 30-44% 45-60% > 60% Confirmado por Abramson MJ-Cochrane Database 2006 Com 75 estudos e 3506 pacientes

16 Pajno GB et als Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7
Desenvolvimento de Novas Sensibilizações em 123 Crianças monosensibilizadas com 6 anos de acompanhamento 100 90 80 70 60 Percentagem de novas sensibilizações 50 40 30 20 10 IT Controle Pajno GB et als Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7

17 A IT é Capaz de Prevenir Asma?
Crianças com Rinite recebendo imunoterapia específica desenvolveram asma em 28% enquanto que crianças não tratadas desenvolveram em 78% Johnstone &Dutton,Pediatrics 1968 Crianças com Rinite provocada por polens que usaram imunoterapia por 3 anos tiveram efeito preventivo de asma, medida por avaliação clínica e teste de provocação Moller et als,JACI 2002;109: Novembre E et als, JACI 2004; 114:851-57

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19 Duração dos efeitos clínicos em IT por 3 anos após o término:
Vários trabalhos com IT por 3 anos demonstram que após cessar a IT ( alguns até por 7 a 12 anos) permanece o efeito clínico e comparável aos que mantêm a imunoterapia, bastante diferente dos controles Durham SR et al NEJM 1999;341:468-75 Niggemann B et al Allergy 2006;61:855-9 Valorvita E et al JACI 2006;117:121 Eng PA et als Allergy 2006;61: Canonica G.W. et als Allergy 2007;62:317

20 Imunoterapia: conclusão do presente e do futuro
1-A imunoterapia modifica o curso natural de uma doença alérgica, previne novas sensibilizações, reduz a inflamação e a hiperreatividade brônquica e reduz a progressão da Rinite Alérgica para Asma 2-A eficácia da IT continua após a sua cessação 3-Como não existe controle completo da Asma com farmacoterapia é necessário reconhecer que a IT poderá ser uma solução para esta meta 4-Para o horizonte existem grandes desafios em desenvolvimento. Finegold I. Allergen Immunotherapy: present and future…a review Allergy Asthma Proc. 2007;28(1):44-9.

21 Drogas X Imunoterapia em Alergia
A maioria dos medicamentos antialérgicos visa o controle dos sintomas, a melhora da função pulmonar ou o aumento da qualidade de vida. Os corticóides inalados são ainda capazes de impedir a destruição da mucosa e do epitélio brônquico, mas não alteram o curso natural da doença, bem como não impedem o remodelamento? 50% dos pacientes nos USA descontinuam a terapia prescrita. Imunoterapia é capaz de modificar o curso natural da doença por alteração do balanço TH-2/TH-1 ou estimular as células reguladoras. APReis-Climed

22 Imunoterapia Local Imunoterapia Nasal: Imunoterapia Oral:
Em estudos duplo cego foram demonstrados algum resultado em Rinite Alérgica, mas atualmente caíram em descrédito. Kowalski ML - Allergy 2006;61:791-5. Imunoterapia Oral: A documentação de eficácia clínica e segurança é insuficiente e não existe indicação para o seu uso clínico. Harold S Nelson JACI 2007;119: Imunoterapia Sub-lingual: Estudos duplo cego controlados demonstram eficácia em Rinite e Asma Alérgica mas tem como limitante a necessidade de doses do alérgeno muita altas. É contudo segura e oferece possibilidade para uso em crianças < 5 anos, em alergia alimentar e dermatite atópica.

23 Imunoterapia-Practice Parameter em 2006-Update
Imunoterapia sublingual é efetiva para adultos e provavelmente para crianças, porém em altas doses. São necessários mais estudos para se confirmar a dose ótima de ITSL em adultos. Vários estudos foram realizados em crianças, porém existem muita deficiências nestas avaliações. Doses acumulativas de manutenção variaram de até > 500 x a dose da ITSC. A frequência variou de 1x/dia até 1x/semana e a duração de 2M até 5A Linda Cox- AAAAI Conference 2007 Cox LS et als- JACI 2006;17:

24 Passalacqua G and Durham SR- JACI 2007;119:881-91.

25 Imunoterapia Sub lingual
1- Em recente estudo Cochrane de meta-análise ITSL demonstrou eficácia em Rinite Alérgica (Calderon MA et als-Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD001936 2- Em estudo Cochrane de meta-análise ITSL demonstrou eficácia em Asma(Calamita.T-Allergy 2006;61: ) 2- Estudo comparativos de ITSC e ITSL são pequenos e não permitem conclusões 3- O mecanismo parece ser diferente da via sub cutânea e mais provavelmente se deve a indução de tolerância imunológica por imunomodulação de cels T 4- ITSL está liberada para comercialização na Europa mas não tem licença pelo FDA nos USA. 5- No Brasil há necessidade de estudos que comprovem as doses ótimas e a eficácia clínica APReis 2007

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28 Eficácia de ALK Grass Tablets
628 adultos usaram Grass SAR Foram tratados com placebo ou 100 IR, 300 IR ou 500 IR em comprimidos contendo 5 espécies de grass polens e iniciando 4 meses antes da estação polínica As 2 doses mais altas reduziram significantemente os sintomas em 24 e 27%. As doses mais baixa (100 IR) não apresentou redução Didier- JACI 2008

29 Eficácia de ALK Grass Tablets
351 adultos com riniconjuntivite moderada e grave usaram Grass SAR com 15 μg de GRAZAX por 2 anos Houve redução de 36% dos sintomas de rinoconjuntivite no grupo ativo comparado ao placebo(p<0.0001) e diminuição de 46% no uso de medicação(p<0.0001) Houve em paralelo aumento de Ac bloqueadores de IgE aos 10 e 22 meses de tratamento Dahl et al JACI 2008;121:512-18

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31 Futuro da Imunoterapia
• Os atuais extratos alergênicos modificados apenas demonstraram menores efeitos colaterais. Harold S.Nelson –JACI 2007;119: • O fracionamento de alérgenos (epítopos) em pequenos péptides capazes de estimular células T e aumentar IL-10 que não são reconhecidos por IgE ligada a mastócitos é bastante promissor Mark Larché- JACI 2007;119:906-9. • Alérgenos recombinantes semelhantes aos naturais são usados para diagnóstico e terapia e podem ter modificação seqüencial para diminuir efeitos colaterais em imunoterapia Rudolf Valenta e Verena Niederberger JACI 2007;119:826-30 Apreis-Climed

32 Futuro da Imunoterapia
Experiência Clínica com Alérgenos Recombinantes Coquetéis com alérgenos recombinantes podem ser usados em protocolos de imunoterapia convencional. O uso de tecnologia de clonagem molecular tornou possível estabelecer estruturas primárias e mesmo tridimensionais de antígenos de ácaros,polens,baratas,animais e alimentos e estabelecer um GenBank . Estes antígenos podem ser expressados em bactérias,células de insetos e plantas podendo serem produzidos em grande quantidade e alto grau de pureza. Karla Arruda-AAAAI Conference San Diego-2007 Fátima Ferreira-AAAAI Conference San Diego-2007

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41 Prof. Dr. José Seba- 2001-Editorial da Rev. Bras. Alerg. Imunopatol

42 Evidências que Suportam a Hipótese TH2
Experimentais em modelo de ratos - Transferências de TH2 induz eosinofilia, hipersecreção de mucos e hiperreatividade de vias respiratórias. - Não se consegue induzir asma ou reações alérgicas em animais com deficiências genéticas para TH2. - Animais transgênicos que expressam exagero de TH2 exibem eosinofilia, hipersensibilidade respiratória, remodelamento. No homem - Alérgenos evocam resposta TH2 em atópicos. - TH2 acumulam muito em orgãos alvos de atópicos. - Imunoterapia muda a resposta de TH2 para TH1. APReis-Climed

43 Mecanismos Responsáveis por Resposta
TH2 em Atópicos Predisposição genética Não segue as leis mendelianas simples, e sim desordens complexas poligênicas envolvendo gens múltiplos. Fatores antes do nascimento Exposição a alérgenos pela mãe e estímulo ao feto. Mudança de TH1 para TH2 para se evitar rejeição ao feto. Progesterona induz a formação de IL4. Fatores após o nascimento Estímulos logo nos primeiros anos por alérgenos ambientais, agentes infecciosos, flora comensal. APReis-Climed

44 Adaptado de Romaganani, S. JACI 105:399-407, 2000
Fatores que Favorecem o Balanço TH1 e TH2 Durante a Infância TH2 Mudanças na flora comensal Endotoxinas bacterianas Aumento na exposição a infecção natural Vacinação anti-TBC Imunoterapia específica Exposição a alérgenos ambientais Infecções virais Alimentação materna e do lactente Exposição a fumaça de cigarro TH1 Adaptado de Romaganani, S. JACI 105: , 2000

45 Controle de Exposição e Imunoterapia em Patologias Alérgicas
Controle de exposição da mãe Gestação Gestação Crianças até 2/3 anos Crianças maiores e adultos Seleção de cels T Alérgenos Infecção viral Fumaça cigarro Controle Ambiental Infecção Natural TH1 TH2 Consolidação de TH1 Consolidação de TH2 Imunoterapia Alérgenos Alérgenos Inflamação (H.R.-ALERGIAS) Reis,AP-Pediatria (São Paulo) 20(2): ,1998

46 A Imunoterapia Específica pode Alterar o Curso Natural da Doença Alérgica?
• Produz redução da inflamação • Produz redução da hiperreatividade brônquica não específica • Previne novas sensibilizações IgE específicas • Previne asma em pacientes com Rinite Alérgica • Permanece efeito após cessar a imunoterapia

47 S.Durham- AAAAI 2004

48 Futuro da Imunoterapia Moduladores das Citocinas
Anti-IL-5 Anticorpo monoclonol humanizado –1 dose injetável reduz os eosinófilos circulantes por 3 meses e impede o seu recrutamento em dose desafio Anti-IL-9 Anticorpo monoclonal humanizado-inibe a expressão de IL-5 e IL-4 e está em desenvolvimento clínico. Anti-IL-13 Sinaliza através de receptores de IL-4 e 1 anticorpo monoclonal humanizado tem sido trabalhado bem como 1 proteína solúvel de fusão capaz de bloquear seus efeitos(IL-13Rα2-Fc) Climed-APReis

49 Futuro da Imunoterapia
IL-12 A imunização juntamente com um adjuvante e logo aos 1 ou 2 anos de idade pode resultar no aumento de IgG sem o correspondente aumento de IgE(Holt et als-2.000). Imunoterapia com DNA de bactéria Alérgenos combinados com DNA induz preferencialmente TH-1 via INF-γ e reduz substancialmente alergenicidade sendo grande promessa atual para uso no homem(Editorial do JACI-2.000) Terapia Genética Como as doenças atópicas são poligênicas é muito pouco provável que este tipo de tratamento tenha valor em futuro próximo(Barnes,P.-JACI-2.000). APReis-Climed

50 Futuro da Imunterapia Receptor Solúvel para IL-4
O receptor solúvel é montado por engenharia genética e usado por via inalatória 1 x/semana Funciona se ligando a IL-4 e impedindo que esta se ligue aos seus receptores celulares e bloqueando a transformação de T em TH-2 e diminuindo IL-5,IL-9 IL-13 e mais IL-4 Impede também as ações de IL-4 sobre a expressão de moléculas de adesão(VCAM-1),responsáveis pela ativação de eosinófilos Impede que IL-4 induza a proliferação de Linfócitos B e produção de IgE. APReis-Climed

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52 Futuro da Imunoterapia
Anticorpo AntiIgE E-25-Humanizado Anticorpo Não Anafilatogênico Remove a IgE ligada ao receptor de alta afinidade Reduz os níveis de IgE livre Inibe a síntese de IgE Reduz a expressão de receptor nos mastócitos Casale,T:AAAAI-Conference-2002

53 M.Chapman AAAAI Conference 2003

54 Título da tela intermediária
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55 Futuro da Imunoterapia
• Holt demonstrou recentemente que a imunização juntamente com um adjuvante do tipo IL-12 ou IL-18 nos primeiros 1 ou 2 anos de idade pode resultar no aparecimento aumento de IgG sem o correspondente aumento de IgE. • Raz demonstrou recentemente que a imunização com plasmídeos ou vacina de DNA “naked”induz preferencialmente resposta do tipo TH1. • Terapia com anti-IgE produzida por engenharia genética e contra a porção Fc do anticorpo IgE impede a sua união com mastócitos/basófilos impedindo a sua sensibilização-1998. • Terapia com receptor solúvel de IL-4 montado por engenharia genética e inativando sua ligação a receptores específicos. APReis-Climed

56 Imunoterapia - Conceituação
A imunoterapia consiste na administração em doses crescentes do alérgeno com o objetivo de modificar a resposta imune ou imunomodulação e conseqüente redução dos sintomas dos alérgicos. 1911-Noon e Freeman introduziram a IT com extrato de pólens em pacientes com Rinite Alérgica. APReis-Climed

57 Imunoterapia - Conceituação
Vacinas - são preparadas de cultura de bactérias ou vírus, que mortas ou atenuadas, perdem ação patogênica e conservam imunogenicidade. Extratos alergênicos - são frações proteicas ou carbohidratos que processados perdem alergenicida de e conservam imunogenicidade, induzindo imuno-modulação. Vacina alergênica - novo termo utilizado para extratos que modificam ou induzem modulação em doenças alérgicas - WHO Position Paper 1997 APReis-Climed

58 A Controlled Trial of Immunotherapy for Asthma in Allergic Children
Conclusions Immunotherapy with injections of allergens for over two years was of no discernible benefit in allergic children with perennial asthma who were receiving appropriate medical treatment. Adkinson NF Jr et als-N Engl J Med 336:

59 Eficácia Clínica da Imunoterapia
Eficácia foi recentemente documentada em “Position Paper” da Academia Européia de Alergia, AAAAI, SBAI e WHO (1998). A partir de 1980, 43 estudos DBPC em Rinite Alérgica demonstraram mais de 30% de eficácia clínica em 33. Em 16 estudos DPBC em Asma Brônquica, foi verifica do acima de 40% de eficácia clínica em 12. Em alergia a Hymenoptera, IT é o único tratamento efetivo e comprovado. IT local, nasal ou sublingual com antígenos bem específicos, foi demonstrada recentemente (13 de 14). APReis-Clmed

60 NHLBI Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-1997
Immunotherapy NHLBI Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-1997 Imunoterapia com alérgenos deve ser considerada quando: • Existe clara evidência entre sintomas e exposição a inevitáveis alérgenos aos quais o paciente se mostra sensível. • Os sintomas se mostram presentes durante a maior parte do ano. • Existe dificuldade de se controlar os sintomas com farmacoterapia.

61 Efficacy and Safety of Immunotherapy
AAAI Immunotherapy is an effective treatment for asthma. Immunotherapy has been established for a number of years as highly effective treatment for allergic rhinitis. Immunotherapy has been shown to be effective for the treatment of insect venom allergy. Immunotherapy statistics indicate that immunotherapy is safe; however, rare fatalities has been reported...

62 A Imunoterapia pode alterar o curso natural da doença alérgica?
1 Não,nada pode alterar o curso natural 2 Sim pode alterar o curso natural 3 Não,apenas diminui a inflamação alérgica Não,aumenta as IgG bloqueadoras mas não altera o curso natural Não a imunoterapia aumenta a imunidade do paciente mas não altera o curso APReis-Climed

63 3 Anos Após o Término da Imunoterapia
1 A imunidade específica desaparece A imunidade específica persiste mas cai bastante A imunidade específica permanece igual aos que mantém a imunização 4 A imunidade específica aumenta APReis-Climed

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65 O que mais favorece o aumento do balanço para o braço TH1?
1 Diminuição de exposição a bactérias 2 Alimentação mais esterilizada 3 Aumento de exposição a antígenos ambientais 4 Imunoterapia específica 5 Vacinação tríplice APReis-Climed

66 A Imunoterapia tem como objetivo:
1 Diminuir as IgE circulantes 2 Aumentar a imunidade geral do paciente 3 Diminuir a inflamação alérgica 4 Diminuir a broncoconstriçao 5 Modular a resposta Imune APReis-Climed

67 _ + TH-1 TH-2 INFγ IL-4 IL-5 IL-13 IL-9 LB Eos. IgG IgG IgE IgE
Late Phase Reaction + Leucotrienes

68 Inter-relação de Rinite X Asma
19-38% Rinite 60-80% Rinite Asma APReis-Climed

69 Gene regulation -13 -9 Late phase reaction

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71 Linda Cox- AAAAI Conference 2007

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