FARMACOLOGIA DOS DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS

Apresentação em tema: "FARMACOLOGIA DOS DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS"— Transcrição da apresentação:

1 FARMACOLOGIA DOS DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

2 Distúrbios Neurodegenerativos
Perda progressiva e irreversível de neurônios Regiões específicas do SNC Desenvolvimento tardio Exemplos: Doença de Parkinson (DP) Doença de Alzheimer (DA) Doença de Huntington (DH) Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL) etc.

3 Mecanismos Neurodegenerativos
Excitotoxicidade: Lesão Neuronal causada por excesso de glutamato no encéfalo (Olney 1969) Glutamato - principal neurotransmissor excitatório no encéfalo de mamíferos Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-Metil-D-Aspartato) que permite influxo de Ca2+ (bloqueio pelo Mg2+) Resulta de um aumento prolongado de Ca2+ intracelular ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral mecanismos ativados por Ca++ tais como: ativação de proteases, formação de radicais livres, peroxidação lípidica, etc.

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5 Mecanismos Neurodegenerativos
Estresse Oxidativo: Resulta da produção excessiva de radicais livres (R.) - espécies altamente reativas .O2- , .OH, H2O2 - derivados da fosforilação oxidativa mitocondrial R. podem ser gerados como subprodutos da síntese de NO e do metabolismo de AA R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de lípedes de membrana, alterações de reações enzimáticas

6 O2-. H2O2 + O2 H2O2 OH. NO. + O2-. ONOO- + H+ ONOOH OH. + NO2. H2O2
SOD O2-. H2O2 + O2 H2O2 OH. Fe2+ / Cu1+ NO. + O2-. ONOO- + H+ ONOOH OH. + NO2. H2O2 H2O + O2 GSH-Px GSH GSSG GSH-Red

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8 NO• Neurônio alvo morte celular NO• NO• NO• + O2- ONOO- •OH + NO2• O2-
respiração mitocondrial NO• H+ NO• + O2- ONOO- ONOOH •OH + NO2• guanilato ciclase mitocôndria O2- morte celular H2O2 GTP O2 cGMP SOD Fe3+ catalase xantina oxidase Fenton Fe2+ Ca2+ H2O •OH R-NMDA Ca2+ Glu

9 Mecanismos Neurodegenerativos
Energia, Metabolismo e Envelhecimento: Hipótese da excitotoxicidade une padrões de lesão neuronal com os efeitos do envelhecimento, e capacidade metabólica de neurônios Manutenção do potencial de membrana regula o bloqueio de receptores NMDA pelo Mg2+ Pacientes com DP  apresentam defeitos no metabolismo energético (mutações no genoma mitocondrial?) - efeito do MPTP Administração de agonistas de NMDA/inibidores do metabolismo mitocondrial  padrão semelhante a DH

10 Mecanismos Neurodegenerativos
Genética e Fatores Ambientais: DH - transmissão por herança autossômica dominante DA, DP, EAL - incidência familiar documentada (pequena fração) porém, predisposição herdada pode explicar maioria dos casos Agentes infecciosos e toxinas: encefalite letárgica / MTPT/ Alumínio Vulnerabilidade Seletiva: Especificidade das doenças para determinada população neuronal

11 Formação de radicais livres, estresse oxidativo, excitotoxicidade
Condições Ambientais Metabolismo Neuronal Envelhecimento Formação de radicais livres, estresse oxidativo, excitotoxicidade Vulnerabilidade seletiva de populações neuronais Dano de DNA Peroxidaçaõ Lipídica Dano de proteínas Morte Celular

12 Dano Isquêmico Cerebral
AVC é a causa mais comum de morte depois de doenças cardíacas e câncer nos EUA e Europa causa deficiências importantes em ~1% da população Falta de aporte de O2  cascata de eventos: movimento iônico, mudança de pH, geração de mediadores como AA e NO, produção de R., formação de edema cerebral Excitotoxicidade Glutamatérgica Nimodipina (bloq. canal de cálcio), Dizolcipina, Análagos de Adenosina

13 DOENÇA DE PARKINSON Geralmente Idiopática (Parkinson 1817)
Bradicinesia Rigidez Muscular Tremor em repouso Comprometimento do equilíbrio postural Geralmente Idiopática (Parkinson 1817) Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc (Corpúsculos de Lewis) Sintomas aparecem com perda de 80-90% dos neurônios Progressão: estado rígido e acinético/complicações de mobilidade (pneumonia respiratória - embolia pulmonar)

14 Proteina quinase ativada Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico
ATP HVA Ca++ AC MAO (-) Gi (-) AMPc 3MT K+ Tirosina (+) D2R (+) (-) DOPA (-) ? COMT D2R AMPc Proteina quinase ativada T DA Gi (-) Liberação DA AC DA vesícula MAO Gs (+) DOPAC + H2O2 ATP D1R Recaptação Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

15 GLU (+) Cortex Cerebral GABA (-) STR DA SNpc LGP STN VA/VL SNpr / MGP
Gânglio da Base GLU (+) Cortex Cerebral GABA (-) STR DA ACh SNpc LGP STN VA/VL SNpr / MGP

16 Gânglio da Base no Parkinson
GLU (+) Cortex Cerebral GABA (-) STR DA ACh SNpc LGP STN VA/VL SNpr / MGP

17 Tratamento Levodopa Percursor de dopamina que atravessa a BHE
droga mais eficaz Biodisponibilidade pobre Efeitos colatareis: movimentos involuntários-discinesias (2 anos); efeito “liga-desliga”; náusea; hipotensão; sintomas psicóticos (trat. Clozapina) Eficácia melhora com interações: inibidores da L-aa aromatico decarboxilase (carbidopa / bersazida); selegina (inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina periférico (domperidona)

18 Selegina (inibidor seletivo MAO-B) - droga de escolha para recém-diagnosticados. Usado em associação c/ levodopa/carbidopa. DA na fenda sinap. /  a formação de radicais livres tóxicos (?) Agonistas de Receptores DA - ñ/ dependem de neurônios nigro-st e  turnover DA (pergolida/bromocriptina), menor ef. “liga-desliga”. Dose limitada / uso associado c/ L-dopa/carbidopa Antagonistas de receptores muscarínicos - efeitos colaterais ~atropina (benztropina, biperideno, prociclidina) Amantadina - (libera DA?) Menos eficaz que L-dopa / usado em combinação

19 DOENÇA DE HUNTINGTON Herança Dominante
Ínicio de incoordenação e declínio cognitivo na meia-idade Movimentos involuntários (Chorea) e/ou mudanças de personalidade Incoordenação motora fina e comprometimento de MRO (REM) Disartria e disfagia Comprometimento do equilíbrio Invariavelmente Fatal (complicações de Imobilidade) Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/Putamem (diminuição GABA) Irritabilidade / ansiedade / depressão /// paranóia / psicose

20 Gânglio da Base no Huntington
GLU (+) Cortex Cerebral GABA (-) STR DA ACh SNpc LGP STN VA/VL SNpr / MGP

21 Tratamento Sintomático
Chorea (grave): Neurolépticos (bloq de DA) e Depletores de DA (tetrabenazina e reserpina) Perfenazina - droga de escolha (preço / ef. Colaterais) Depressão: Antidepressivos-padrão (exceto os +anticolinérgicos), Fluoxetina e Carbamazepina Paranóia, estado delusional e psicoses: Neurolépticos (doses baixas)

22 DOENÇA DE ALZHEIMER Comprometimento das Habilidades Cognitivas
Progressão Gradual ao longo do envelhecimento Perda da memória recente, de habilidades visual-espaciais, de cálculo e de uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora) Morte por complicações de imobilidade ( anos após início) Diagnóstico definitivo post-mortem Atrofia do cortex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais Achados Patológicos: placas senis (A) e “emaranhados” neurofibrilares ( - fosforilada) c/ proc. degenerativos Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do cortex associativo (exceto visual e motor)  ACh / envolve também sistemas de outros neurotransmissores

23 Fosforilação excessiva
MEMBRANA C N APP (solúvel) A Processamento Normal (extracel) APPsolúvel A solúvel APP Placas -Amilóide Processamento Anormal ? mut. APP ?superexpre. APP ?Proteases anormais ?Neurotox ? Morte Neuronal Filamentos Helicais Pariados ?Neurotox -Proteína Fosforilada -Proteína Depósitos Neurofibrilares Fosforilação excessiva

24 Tratamento Abordagem Disponível/ Desenvolvimento Circulação Sang./
psicoestimulação Agentes Nootrópicos Reposição Colinérgica Hipotéticos Melhora da sobrev. neuronal Inibição do processo doentio Mecanismo Vasodilatação/ Efeitos em recep. MA ? Inibidores da AChE Agonistas Musc. Fatores Neurotróficos Inib. de formação Amilóide Inib. de depósitos proteina- Inib. Excitoxicidade Drogas/Terapias Dihidroergotamina Pentoxifilina Piracetam Fisiostigmina/Tacrina Arecolina/Pilocarpina/desenv. NGF e outros fatores Inib. proteases/quinases de APP Inib. de fosforilação proteina- Antag. Glu/Bloq. CaC/Inib. protease Eficácia ñ/provada modesta? ef.colat. *animais (administ.?) ñ/ desenv. desenv. (Isq.)

25 Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)
Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal (ventral) e dos corticais que aferentam Fraqueza muscular progressiva e rápida Atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia, complicações respiratórias Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e autonômicas preservadas Geralmente progressiva e fatal - complicações resp. (2-3 anos) Na maioria esporádica Teorias: autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade de radicais livres e infecção viral Mutação na SOD

26 Participação de Espécies reativas de Nitrogênio
Associado com a formação de nitrotirosina pela SOD e ONOO- mutações na ALS aumentam a probalilidade da proteína mutada perder o zinco, o qual aumenta a eficiência do ONOO- nitrar a tirosina (Alteração de fosforilação protéica e transdução de sinal) motoneurônios são sensíveis porque têm altas concentrações de neurofilamentos L, os quais favorecem a nitração pelo ONOO-

27 Tratamento Sintomático
Espasticidade: Agonista GABAB bacoflen é o mais efetivo Forma bulbar da EAL: Antidepressivos e medicações para salivação (oxibutinin, trihexifenidil, amitriptilina)

28 Complexo Demencial do HIV
termo antigo: Complexo Demencial da AIDS /// Demencia devido a doença do HIV desmembrado também em complexo cognitivo e motor do HIV Início: Dificuldade de concentração e memória, esquecimento Lentidão do raciocínio - Lentificação Incapacidade de acompanhar leitura e TV Incoordenação: tropeços e ataxia Apatia, indiferença, espontaneidade reduzida, retraimento social Lentidão de movimentos rápidos de extremidades e olhos Sintomas Tardios: Incontinência urinária e intestinal, mioclonia, estado vegetativo

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30 NO neurônio gp120 neurotoxinas CC [Ca2+]i + ERKs + + K+ CREB + - NFB
macrófago/microglia infectado com HIV-1 HIV-1 neurônio gp120 neurotoxinas CC [Ca2+]i + ERKs + + K+ CREB + - NFB astrócito Ca2+ NO Tran e cols. (1999)

31 GLU?

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