AULA ECR 1 Estudos de intervenção (experimentais) Ensaios clínicos randomizados.

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1 AULA ECR 1 Estudos de intervenção (experimentais) Ensaios clínicos randomizados

2 Questões referentes a tratamento e prevenção Diante do uso de um novo tratamento ou uma nova vacina, surgem as perguntas: O tratamento é eficaz? (o medicamento vai “curar” a doença? Ou vai diminuir os sinais e sintomas?) É mais eficaz que o tratamento padrão? O medicamento é seguro? (ou pode ter efeitos colaterais?) A vacina é eficaz? (a vacina vai diminuir ou eliminar os novos casos de doença?) A vacina é segura? (a vacina pode provocar efeitos adversos indesejáveis?)

3 Estudos de Intervenção (Experimentais) Ensaios (trials) Randomizados ¬ O investigador manipula o fator de exposição ¬ Os indivíduos são alocados de forma aleatória:. Grupo exposto (a um fator de proteção ou tratamento). Grupo controle (placebo ou tratamento convencional)

4 Efficacy of Single-Dose and Triple-Dose Albendazole and Mebendazole against Soil-Transmitted Helminths and Taenia spp.: A Randomized Controlled Trial Introdução: the control of soil-transmitted helminth (STH) infections currently relies on the large-scale administration of single-dose oral albendazole or mebendazole. However, these treatment regimens have limited efficacy against hookworm and Trichuris trichiura in terms of cure rates (CR), whereas fecal egg reduction rates (ERR) are generally high for all common STH species. Objetivo: to compare the efficacy of single-dose versus triple- dose treatment against hookworm and other STHs in a community-based randomized controlled trial in the People’s Republic of China.

5 Ensaio clínico: diagrama População de estudo Alocação randomizada Intervenção em estudo Placebo Placebo ou Tratamento Tratamento padrão (controle) Desfecho + Desfecho (-) Desfecho + Desfecho (-) t = 0 t = final

6 314 individuals aged 5 years who submitted two stool samples before and 3–4 weeks after administration of single-dose oral albendazole (400 mg) or mebendazole (500 mg) or triple-dose albendazole (36400 mg over 3 consecutive days) or mebendazole (36500 mg over 3 consecutive days). The trial was designed as a community-based, outcome assessors-blinded randomized controlled trial with four arms: (i)single-dose albendazole (400 mg), (ii)single-dose meben- dazole (500 mg), (iii)triple-dose albendazole (36400 mg, given over 3 consecutive days), and (iv)triple-dose mebendazole (36500 mg, given over 3 consecutive days). No placebo drugs were given to individuals assigned to single dose treatment.

7 Seleção dos participantes Eligible for inclusion were all residents of Nongyang aged 5 years and above. The following exclusion criteria were applied: -presence of diagnosed or perceived chronic disease or other conditions likely to interfere with anthelminthic treatment (e.g., hypersensitivity to anthelminthics), -pregnancy (verbally assessed at enrolment and again before treatment), -recent history of anthelminthic treatment, -and participation in other trials (within 1 month).

8 Ensaio clínico: diagrama População de estudo Alocação randomizada Intervenção em estudo Placebo Placebo ou Tratamento Tratamento padrão (controle) Desfecho + Desfecho (-) Desfecho + Desfecho (-)

9 RANDOMIZAÇÃO É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de comparação, geralmente realizada através de uma tabela de números aleatórios. Garante a comparabilidade dos grupos – todos os indivíduos têm a mesma probabilidade de estar no grupo exposto ao fator profilático ou terapêutico em teste ou ao grupo controle. Garante a seleção não enviesada dos participantes – não há auto- seleção nem interferência do investigador

10 RANDOMIZAÇÃO Sucesso depende de: Geração adequada de um sequência imprevisível (porém reprodutível) Ocultamento desta sequência até o momento da alocação - O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a que tratamento a próxima pessoa será alocada. Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos podem não ficar comparáveis, sendo necessário controlar fatores de confundimento

11 Randomização All participants who had submitted at least one stool sample during the baseline survey were randomly assigned either to the albendazole or the mebendazole arm of the study. In an independent randomization step, single or triple dose treatment using two computer-generated random sequences of 0 and 1 which were aligned with the list of participants in ascending order of their identification numbers. The eligible individuals were neither stratified by age nor sex before randomization.

12 Tamanho amostral The intended sample size at enrolment was 370 individuals, based on the following assumptions: -A total of 176 individuals (44 in each of the four treatment arms) would be needed to detect differences in the CR following different treatments for the cure of hookworm infections with 80% power with an a-level of 0.05 and CRs of albendazole and mebendazole against hookworm infections of 75% and 45%. -According to Keiser and Utzinger [18], the respective CRs are 78% and 23%; the higher estimate for the CR of mebendazole was employed in order to include a safety margin. -The local prevalence of hookworm infections was assumed to be 60% and compliance was estimated to be 80%. -Recruitment was to be stopped once 400 individuals had been enrolled.

13 Ocultamento (concealment ) O ocultamento do processo de randomização é importante para evitar manipulações da alocação que podem comprometer a comparabilidade dos grupos. Em um ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ou não um paciente no estudo deve anteceder a sua randomização. Consequências do não ocultamento: Estudos com proteção inadequada contra desvendamento apresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores do que ensaios com esquemas adequados.

14 Ocultamento – Houve? Como? An open-label trial design was adhered to due to the complexities and high cost for implementing a double-blind trial in a field setting. We are confident that this did not negatively impact on the validity of the results since outcome assessors were blinded. One individual assigned to the triple albendazole group switched to the single-dose group, and in two instances the drug assignment was changed between members of the same family due to an initial mix-up.

15 Ensaio clínico: diagrama População de estudo Alocação randomizada Intervenção em estudo Ivermectina Placebo Placebo ou Tratamento Tratamento padrão (controle) Tiabendazol Desfecho + Desfecho (-) Desfecho + Desfecho (-)

16 Exposição em ensaios clínicos Intervenção Grupo exposto Grupo exposto –Tratamento – medicamento, cirurgia, psicoterapia –Profilaxia – vacina, atividade física Grupo não-exposto Grupo não-exposto –Tratamento padrão, conservador –Placebo

17 PLACEBO Técnica especial de mascaramento (cegamento) Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em formato, gosto, doses, via de administração porém sem função farmacológica ou terapêutica. Os pacientes ficam “cegados” em relação à exposição (não sabem se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua biologicamente) O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste, mas nem sempre pode ser usado. Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo “tratado” – efeito placebo) e do investigador

18 Ensaio clínico: diagrama População de estudo Alocação randomizada Intervenção em estudo Ivermectina Placebo Placebo ou Tratamento Tratamento padrão (controle) Tiabendazol Desfecho + Desfecho (-) Desfecho + Desfecho (-)

19 Desfecho em ensaios clínicos Desfecho primário Desfecho primário – evento mais importante sobre o qual o investigador quer intervir Desfechos secundários Desfechos secundários – outros eventos que podem ser modificados pela intervenção Efeitos adversos Efeitos adversos – eventos desfavoráveis causados pelos tratamentos em comparação Importante: os desfechos devem ser definidos a priori

20 Desfechos (outcomes) The primary outcome considered was CR against hookworm 3– 4 weeks following dosing. Changes in hookworm infection intensity, as determined by ERR, and efficacy against A. lumbricoides and T. trichiura served as secondary outcomes. Additionally, the effects of all four treatment regimens on Taenia spp. were assessed.

21 Há informação sobre o seguimento? At least one stool sample was available from 378 people who were randomly assigned to one of the four treatment arms. Among them, 314 (83%) could be included in the final analysis.

22 MASCARAMENTO (ou cegamento) cegos ou mascarados Ensaios abertos vs. ensaios cegos ou mascarados desfecho A verificação do desfecho deve ser cegada ou mascarada, para não influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o avaliador. ¬ Procedimento simples (só o paciente) ¬ Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo) ¬ Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e responsável pela análise dos dados)

23 Fluxograma de participação Avaliados quanto à elegibilidade (n=) Total de excluídos (n) s/ critérios inclusão (n) Recusa (n) Outras razões ( n) Randomizados (n) Alocados para intervenção em teste (n) Receberam/ não intervenção (n) (dar razões) Alocados para intervenção convencional ou placebo (n) Receberam/ não a intervenção (n) (dar razões) Recrutamento Alocação Perda seguimento ( razões ) ( n ) Descontinuidade (razões) (n) Aferição do desfecho Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n) Aferição do desfecho Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n) Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n) Seguimento Análise Consort statement, 2001

24 Fluxograma do artigo

25 Ameaças à validade interna Viés de seleção Erro na seleção dos participantes do estudo É minimizado pela escolha aleatória dos participantes, mas pode ocorrer: perda seletiva e não-cooperação Viés de informação Erro na coleta dos dados do estudo Pode ocorrer quando o desfecho é aferido diferentemente nos 2 grupos de comparação, mas é minimizado se houver mascaramento

26 Confundimento Confundimento exposição doença fator Albendazole and Mebendazole Idade e Sexo We used logistic regression to assess if our results were sensitive to the potential effect modifiers age and sex. Cure against Soil- Transmitted Helminths and Taenia

27 Houve viés de seleção? ver tabela baseline The composition of all four groups with regard to sex and age was comparable and baseline prevalences of A. lumbricoides, T. trichiura, hookworm and Taenia spp. were 90%, 75%, 73% and 11%, respectively, with no differences among the four treatment arms

28 Houve viés de informação? Participants answered a short questionnaire investigating demographic and health-related issues, and were given a stool collection container labeled with a unique identifier and their full name. Reported health problems were classified by the study physician and graded by severity according to a pre-defined scale.

29 Medida de Associação: Risco Relativo Total de expostos a +b Total de não expostos c+d Ine= (ou R c ) Casos entre expostos a Casos entre não expostos c Ie= (ou R T ) ____________________ Ex: RR =?

30 ANÁLISE DOS RESULTADOS Quanto ao tipo: intenção de tratamento ¬ Análise por intenção de tratamento – para manutenção dos grupos tal qual foram formados pela randomização –Análise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento

31 Tabela de Contingência GrupoDesfecho Não desfecho Total Expostos (grupo experimental) aba+b Não expostos (grupo controle) Cdc+d Totala+cb+da+b+c+d

32 A ÉTICA NO ENSAIO CLÍNICO Questões: garantia de que a relação risco/benefícios do tratamento proposto é favorável. conhecimento por parte do paciente das possibilidades de intervenção só fazer uso de placebo na ausência de tratamentos convencionais inclusão ao acaso dos participantes do estudo nos grupos exposto e controle Uso de termo de consentimento informado Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa

33 The study was approved by the Ethics Committee of Basel (no. 294/08) and the Academic Board of the National Institute of Parasitic Diseases, Chinese Center for Disease Control and Prevention in Shanghai (no. 2008091701). The trial was registered with Current Controlled Trials (identifier: ISRCTN47375023). The study objectives and procedures were discussed with the village head, village committee, and local health care officials who informed the residents. Individuals who were interested to participate signed an informed consent form in Chinese (parents or legal guardians in case of minors aged 5–17 years). Upon study completion, albendazole was provided for treatment of study participants found to be infected at evaluation, drop-outs, sick individuals upon recovery, and pregnant women once beyond the first trimester.

34  O tratamento e os procedimentos são decididos a priori e uniformizados na sua aplicação.  Os grupos (de estudo e controle) têm grande chance de serem comparáveis em termos de variáveis de confundimento (se o tamanho da amostra for grande).  A cronologia dos acontecimentos é determinada sem equívocos: existe a certeza de que o tratamento é aplicado antes de aparecerem os efeitos.  A qualidade dos dados sobre a intervenção e os efeitos pode ser de excelente nível, já que é possível proceder à sua coleta no momento em que os fatos ocorrem.  Os resultados são expressos em coeficientes de incidência, a partir dos quais são calculadas as medidas de associação.  Muitos desfechos clínicos podem ser investigados simultaneamente. Alta credibilidade como produtor de evidências científicas  O tratamento e os procedimentos são decididos a priori e uniformizados na sua aplicação.  Os grupos (de estudo e controle) têm grande chance de serem comparáveis em termos de variáveis de confundimento (se o tamanho da amostra for grande).  A cronologia dos acontecimentos é determinada sem equívocos: existe a certeza de que o tratamento é aplicado antes de aparecerem os efeitos.  A qualidade dos dados sobre a intervenção e os efeitos pode ser de excelente nível, já que é possível proceder à sua coleta no momento em que os fatos ocorrem.  Os resultados são expressos em coeficientes de incidência, a partir dos quais são calculadas as medidas de associação.  Muitos desfechos clínicos podem ser investigados simultaneamente. Alta credibilidade como produtor de evidências científicas Vantagens dos ECR

35 Por questões éticas, muitas situações não podem ser experimentalmente investigadas.  Exigência de população estável e cooperativa: para evitar grandes perdas de seguimento e recusas de participar.  Grupo investigado pode ser altamente selecionado, não-representativo, devido à múltiplas exigências quanto às características de inclusão e exclusão dos participantes no estudo.  Alguns participantes deixam de receber um tratamento potencialmente benéfico, ou são expostos a um procedimento maléfico.  Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, duração, etc.) em função das necessidades de cada indivíduo.  Requerem estrutura administrativa e técnica de porte razoável estável, bem preparada e estimulada, para levar a bom termo um projeto complexo, minucioso e usualmente caro. Por questões éticas, muitas situações não podem ser experimentalmente investigadas.  Exigência de população estável e cooperativa: para evitar grandes perdas de seguimento e recusas de participar.  Grupo investigado pode ser altamente selecionado, não-representativo, devido à múltiplas exigências quanto às características de inclusão e exclusão dos participantes no estudo.  Alguns participantes deixam de receber um tratamento potencialmente benéfico, ou são expostos a um procedimento maléfico.  Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, duração, etc.) em função das necessidades de cada indivíduo.  Requerem estrutura administrativa e técnica de porte razoável estável, bem preparada e estimulada, para levar a bom termo um projeto complexo, minucioso e usualmente caro. Desvantagens dos ECR

36 Você recomendaria? Single-dose albendazole and mebendazole are highly efficacious against A. lumbricoides, albendazole is superior to mebendazole for treating hookworm, and mebendazole slightly outperforms albendazole with regard to treating T. trichiura. To achieve high CRs against hookworm and T. trichiura infections, triple dose regimens should be considered. Triple-dose treatment is commonly deemed unfeasible context of large-scale drug administration programs. In areas where all three species are co- endemic, alternation between albendazole and mebendazole as well as co- administration of different anthelminthic drugs should be considered.