Treatment of premature infants with pulmonar hypertension and right ventricular disfunction with milrinone: a case series A.T. James, C. Bee, J.D. Corcoran,

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1 Treatment of premature infants with pulmonar hypertension and right ventricular disfunction with milrinone: a case series A.T. James, C. Bee, J.D. Corcoran, P.J. McNamara, O. Franklin and A.F. El- Khuffash J Perinatol. 2015 Apr;35(4):268-73 Ludmila Aragão Feitosa R2 Pediatria (Estágio Optativo – UNIFESP) Coordenação: Dra Márcia Pimentel de Castro www.paulomargotto.com.br Brasília, 30 de abril de 2016 Tratamento dos pré-termos com hipertensão pulmonar e disfunção ventricular direita com milrinona: uma série de casos

2 Introdução  Hipertensão pulmonar (HP)em recém-nascidos prematuros (RNPT)  Está havendo um aumento no reconhecimento como causa de oxigenação débil, a despeito da ventilação e terapia com surfactante.  Incidência desconhecida devido à confusão com a Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR) e falta de estudos ecocardiográficos no período transicional precoce.  Disfunção do ventrículo direito (VD) acompanhando a HP, pode ter papel importante na determinação do risco de mortalidade nestes recém-nascidos.

3 Introdução  Duas condições que podem levar à HP nos RNPT:1-3  Hipoplasia pulmonar secundária a rotura prematura de membranas (RPM)  Alta mortalidade (90%) – anormalidades no desenvolvimento via aérea ou vascular e associadas a HP.  A identificação precoce da HP e / ou disfunção de VD e início do tratamento pode melhorar os resultados neonatais.4  Síndrome de transfusão feto-fetal (TFF)  Complicação em 10-15% em gestações monocoriônicas- diamnióticas  Feto receptor: o VD É mais vulnerável a condições de sobrecarga,embora os dados sejam limitados.5  Óxido nítrico – poucas evidências da eficácia em pré-termos. 6 Alto custo. Assim, está indicado explorar novas opções terapêuticas nessas condições

4 Introdução  Milrinona – proposto uso em RNPT com HP.7  Causa vasodilatação pulmonar através da inibição da fosfodiesterase III  aumento AMPc  relaxamento da musculatura lisa e aumento da contratilidade miocárdica.  Em RN termo com HP persistente desde o nascimento, uso de milrinona melhorou a hemodinâmica pulmonar e sistêmica em pacientes com resposta subótima ao iNO(óxido nítrico inalado.8

5 Métodos  Estudo: série de casos retrospectivo (7 casos)  Unidade de Terapia Intensiva Neonatal no Hospital Rotunda, Dublin – Irlanda  Período: janeiro a dezembro/2013  Amostra: Pré-termos com idade gestacional (IG)< 32semanas com diagnóstico antenatal de RPM ou TFF, realizaram ecocardiografia (ECO) após o nascimento e receberam milrinona pelo diagnóstico de HP ou disfunção VD  Aprovado no comitê de Ética do Hospital de Rotunda  RNPT com SDR – tratados inicialmente com surfactante  RN que não responderam ao surfactante e ventilação com quadro clínico sugestivo de HP e com história de RPM e TFF iniciaram iNO após a exclusão de condições como pneumotórax.

6 Métodos  Todos pacientes que recebem iNO realizam ECO dentro de 12 horas do seu início para descartar cardiopatia congênita, determinar grau HP e presença de disfunção VD.  Aqueles com evidência de disfunção de VD com HP e aqueles com falha no tratamento iNO  iniciam milrinona.  Dose inicial: 0.33 a 0.5 µcg/kg/min (não usado dose de ataque para minimizar o risco de r hipotensão arterial)  Protocolo de desmame O2 e iNO no Serviço:  Boa resposta ao iNO  Fio2≤ 40% e SaO2 adequada por 6-12h.  Redução de 5 ppm a cada 4 horas Até 5 ppm de iNO. Depois de 1 ppm a cada 4 horas até descontinuar.  Se aumento da necessidade de O2 em 20% ou discrepância da SatO2 pré e pós-ductal, desmame interrompido por 4 h.

7 Métodos- Coleta de dados clínicos  Indicação de milrinona, tempo de início, dose inicial e máxima, duração do uso, dose e duração do iNO, modo de ventilação, pressão média vias aéreas (MAP), FiO2, outros inotrópicos. (Banco de dados)  Variáveis cardiorrespiratórias avaliadas a cada hora por uma Enfermeira.  Seguimento das variáveis hemodinâmicas (Frequência cardíaca, pressão arterial invasiva)) desde início da milrinona por 72h após, nos períodos 1,6, 12, 24, 48 e 72h.  Índice de oxigenação = MAP x FiO2  Medida de disfunção da oxigenação PaO2  Creatinina sérica antes e após uso de milrinona, contagem de plaquetas antes, após e 5 a 7 dias após descontinuação.  Seguimento: hemorragia pulmonar, doença pulmonar crônica (dependência de O2 na idade gestacional pós concepção (IgPC de >36sem), hemorragia intraventricular (graduação conforme Papile), leucomalácia ou morte antes da alta

8 Métodos - Ecocardiograma  O ECOCARDIOGRAMA foi feito em todos com história sugestiva de HP antes de iniciar milrinona e após uso do milrinona (média 24h após)  Grau de HP  estimativa da pressão sistólica VD  Regurgitação tricúspide (Pressão do átrio de 5mmHg)  Tempo de ejeção VD: Tempo de aceleração na artéria pulmonar  Confirma HP: Pressão sistólica (PS) do VD ≥ PS sistêmica; abaulamento de septo interventricular na sístole para a cavidade do ventrículo esquerdo (VE); Shunt D-E ou bidirecional no canal arterial ou tempo de ejeção do VD: tempo de aceleração na artéria pulmonar >4  Função VD  débito do VD; medida da mudança da área do VD na sístole e diástole; Velocidade sistólica e diastólica do VD (Doppler tecidual).  Função do VE  débito do VE, diminuição da fração do VE, velocidades sitólica e diastólica pelo Doppler tecidual  Fluxo através da valva mitral  estimativa da pré-carga e retorno venoso pulmonar

9 OBJETIVO DO ESTUDO O desfecho primário foi o efeito da milrinona sobre a oxigenação durante as subsequentes 72 h de tratamento.  Os autores também examinaram a alteração da pressão arterial, FiO2 e a dose de iNO nos mesmos pontos de tempo. Além disso, foi examinada a variação do pH e função do VD pelo ECO antes e após o tratamento com a milrinona.  Outras medidas incluíram a dose e duração da terapia com iNO,frequência cardíaca, estado de ventilação incluindo FiO2 e MAP, e a morte antes da alta

10 Métodos – Análise estatística  Dados demográficos, ecocardiografia (ECO) e inotrópicos foram apresentados usando valores absolutos para cada caso.  Parâmetros cardiorrespiratórios e medidas ecocardiográficos foram representados na forma de tabelas e gráficos  Dados resumidos foram apresentados por mediana (intervalo interquartil)  Comparações de dados emparelhados foram realizadas, usando o teste de Wilcoxon ou a análise não paramétrica de variância para vários grupos.  Foi usado o SPSS versão 21 para análise. Um valor de P de <0,05 foi considerado significativo.

11 Resultados  Mediana IG: 27,3 (26,8 a 30,6) semanas  Mediana peso nascimento: 1140 (890 – 1600)g  Não houve caso de enterocolite necrosante ou hemorragia pulmonar. 7 RN com diagnóstico de HP e/ou disfunção VD foram tratados com milrinona. Características básicas e resultados são mostrados na Tabela 1. 4 crianças com hipoplasia pulmonar devido a RPM E 3 gêmeos com TFF

12 Resultados  6 neonatos receberam iNO antes da milrinona  Mediana do tempo de início da milrinona: 9,5h (1,62 a 22,25)  Mediana da duração: 70h  1 RN morreu com 47 dias de vida – hipoplasia pulmonar e pneumotórax, sendo iniciado milrinona com 29 dias de vida. O ECO mostrou HP e disfunção do VD. Após transitória melhora, o RN morreu 18 dias mais tarde  Os 3 RN seguintes foram gêmeos com TFF: -Casos 5 e 6 receberam milrinona por função de VD débil, mesmo com FiO2 baixa; o caso 7 não recebeu iNO, mas mostrou evidência de significante disfunção do VD na ECO.. Na Tabela 2, os dados hemodinâmicos

13 Resultados  Mudanças nos parâmetros cardiorrespiratórios  Redução no índice de oxigenação, dose de iNO e FiO2 após início da milrinona (Figura 1)  Queda na PS, pressão diastólica (PD) e PAM em 6 horas. Recuperação dos níveis em 24h  Nenhum RN recebeu outro inotrópico ou nas primeiras 6h do início da milrinona.  Casos 1, 4 e 5 – dopamina com 6h de milrinona  Cas3 – dopamina e adrenalina para manter pressão.

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15 Resultados  Mudanças nos parâmetros ecocardiográficos: na Tabela 3 e Figura 2  6 RN (casos 1ao 6) demonstraram queda na pressão pulmonar após o uso da milrinona  3 pacientes – queda da PS do VD.  4 pacientes com diminuição do tempo de ejeção do VD/ tempo de aceleração na artéria pulmonar e mudança no gradiente do pico de PS na PCA de negativo (D-E) para positivo (E-D).  Diminuição da fração e índice de tempo da velocidade da valva mitral aumentaram após a administração da milrinona em todos os pacientes. Isto foi acompanhado pelo aumento do débito ventricular  The fractional area change (fração de encurtamento ventricular) não mudou ao longo do tempo de tratamento. Nenhuma das mudanças foram significativas estatisticamente.  Casos 6 e 7 houve fechamento da PCA durante o tratamento com a milrinona, sem piora clínica, ambos com queda na pressão arterial. Em 3 casos, fechamento espontâneo da PCA.Caso 1-ligação cirúrgica da PCA com 3 semanas e em 2 casos, tratamento farmacológico

16  Velocidade na valva mitral aumentou, associado a um aumento do débito VE  Doppler tecidual mostrou modesto aumento das velocidades sistólicas e diastólicas de VD e VE.

17 Resultado  Mudança nos parâmetros laboratoriais  Diminuição da contagem de plaquetas  Recuperação após 5-7 dias no seguimento do tratamento, 213 mil (150 a 268) P=0,005  Não houve mudança nos níveis de creatinina antes ou depois do tratamento. AntesDepois 208 mil (136 a 239) 185 mil (76 a 194)

18 Discussão  A mortalidade da HP nos pré-termos devido à RPM varia entre 75-90% devido a hipoplasia pulmonar.12,13  Revisão da Cochrane – iNO aparentemente não é efetivo em prematuros com insuficiência respiratória hipóxica e não aumenta sobrevida sem displasia broncopulmonar. Pode ser explicado pelo baixo reconhecimento de disfunção de VD. Em outras condições associadas a HP (p. ex: na hérnia diafragmática, a disfunção do VD é um preditor independente de mortalidade).14  TFF – performance miocárdica anormal no gêmeo receptor com disfunção sistólica e diastólica biventricular. Em estudo com seguimento no 1º ano de vida, demonstra não ter impacto na função de VD ou VE.16,17

19 Discussão  Necessidade de novas opções terapêuticas devido a resposta parcial ao iNO em RNPT com HP,aos elevado custo do iNO e disfunção do VD.  Fosfodiesterases da família de enzimas que hidrolisam o AMPC e GMPc, inibem suas propriedades vasodilatadoras pulmonares.  Pulmão neonato apresenta duas isoformas PDE3 e PDE5 em grande quantidade  Chave para patogênese da HP.18  Milrinona é um inibidor seletivo da PDE3 com efeitos farmacológicos de relaxamento da musculatura lisa, melhora inotropismo e relaxamento miocárdico (lusotropismo).19,20  Estudos com cordeiros, demonstraram que a milrinona favorece a ação da prostaglandina na vasculatura pulmonar. Outros estudos, mostram efeito sinérgico com o iNO.21-24

20 Discussão  Uso de milrinona é bem estabelecida em crianças e neonatos em seguimento de cirurgia cardíaca para prevenção de síndrome de baixo débito e tratamento HP.25,26 Em prematuros, o uso após ligação da PCA evita instabilidade cardiorrespiratória no pós-operatório.26,27  O uso em RNPT e à termo para HP não foi formalmente avaliado e é limitado a série de casos que mostrou melhora da oxigenação em pacientes HP com falha na resposta ao iNO.28- 30  Único estudo controlado randomizado do uso de milrinona em prematuros, mostrou que a milrinona não foi capaz de melhorar o fluxo na veia cava superior nas primeiras 24h de vida.(Paradisis et al, 31)

21 Discussão  Nesta série de casos, o uso de milrinona em pré-termos com HP e/ou disfunção VD foi associado a melhora do índice de oxigenação, queda FiO2 e redução da dose de iNO nas 24horas subsequentes. Além de redução da pressão pulmonar (ECO) e aumento do retorno venoso pulmonar (índice de velocidade da valva mitral) e débito VE.  Todas as crianças com fechamento da PCA (espontaneamente ou após a terapia com a milrinona) não tiveram hipoxemia ou deterioração clínica, sugerindo que as pressões pulmonares permaneceram baixas além do período de tratamento.  A taxa de mortalidade pareceu favorável com relação á literatura, com apenas uma morte antes da alta.  Todos os pacientes com RPM desenvolveram doença pulmonar crônica.  Marcadores da ECO  redução da resistência vascular pulmonar e ainda tem o efeito de melhorar a função miocárdica do VD.

22 Discussão  Limitações: pequena amostra e a natureza retrospectiva do estudo, além da forma subjetiva de avaliar a função do VD.  Os resultados podem ter sido influenciados pelo uso de outros agentes inotrópicos ou efeito retardado do iNO. Não houve grupo controle.  Conclusão: Potencial benefício da milrinona em prematuros com HP e/ou disfunção VD. Necessidade de estudo controlado randomizado prospectivo para avaliar eficácia e segurança antes do uso rotineiro.

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29 Nota o Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora!  Medidas longitudinais do fluxo sangüíneo sistêmico (FSS) demonstram queda nas primeiras 6-12 horas após o nascimento, freqüentemente menos do que a metade do normal, com um retorno gradual ao normal por volta de 24-48 horas de idade. Esta redução do FSS seguida de recuperação provavelmente seja o resultado de tratamento (uso de inotrópicos) ou recuperação espontânea à medida que o miocárdio se adapta às circunstâncias pós-natais. Este baixo FSS nem sempre é reconhecido pela avaliação da pressão arterial.  Cerca de 30% dos pré-termos têm uma evidência de débito ventricular baixo que está relacionado com a presença de ductus arteriosus que retira sangue da circulação sistêmica para a circulação pulmonar. A ventilação mecânica, devida à pressão positiva, pode diminuir o retorno venoso ao coração e assim, diminuir o débito cardíaco. Um débito cardíaco (DC) baixo (que não é identificado pela pressão arterial) é raro após o 2º dia de vida.  A identificação e o apropriado tratamento da redução do FSS pode prevenir algumas das complicações da prematuridade, entre os quais a hemorragia peri/hemorragia intraventricular (HP/HIV) e a hipercalemia. Uso de milrinona no recém-nascido pré-termo com baixo fluxo sanguíneo sistêmico Mary Paradisis, Nick Evans, Martin Kuckow, David Osborn, Andrew J. McLachlan.Resumido por Paulo R. Clicar Aqui!

30  Os presentes autores examinaram os efeitos hemodinâmicos da administração profilática de milrinona aos RN de muito baixo peso com alto risco de baixo fluxo na VCS e investigaram também a eficácia preliminar e segurança de uma ótima dose. O estudo foi prospectivo, rótulo aberto em dois estágios. O primeiro estágio consistiu no escalonamento de duas coortes: administração de milrinona na dose de 0,25  g/Kg/minuto (n=8) e de 0,5  g/Kg/minuto (n=11) entre 3 e 24 horas de vida. Foi usado um modelo farmacocinético populacional para desenvolver um regime otimizado de dose. Dez RN então receberam um ataque de 0,75  g/kg/minuto por 3 horas, seguido por uma manutenção de 0,2  g/kg/minuto até 18 horas de vida. O objetivo primário foi a manutenção do fluxo na VCS maior que 45ml/kg/minuto durante as primeiras 24 horas de vida. Os objetivos secundários incluíram hipotensão arterial, baixo débito cardíaco direito, trombocitopenia, taquiarritmia e hemorragia peri/intraventricular (precoce se detectada no ultra-som de 3 horas e tardia, se foi detectada nos subseqüentes ultrassons).

31  Na verdade, os autores descreveram um ensaio piloto de uma nova abordagem do sistema circulatório do RN pré-termo, oposto a abordagem tradicional. A base racional teve como respaldo as observações destes autores que os RN pré-termos têm alto risco de baixo fluxo sanguíneo sistêmico precocemente e a baixa acurácia do diagnóstico do baixo fluxo sistêmico, usando somente a pressão sangüínea, além da efetividade limitada das estratégias utilizadas na manutenção do fluxo sanguíneo sistêmico.

32  Os autores encontraram os seguintes resultados: o baixo fluxo na VCS desenvolveu em 36% dos RN usando milrinona na dose de 0,25  g/kg/minuto e 0,5  g/kg/minuto. Com a dose de 0,75  g/kg/minuto em 3 horas (ataque) e manutenção de 0,2  g/kg/minuto, nenhum RN teve fluxo na VCS abaixo de 45ml/kg/minuto, comparado com 61% dos controles históricos (RN abaixo de 27 semanas) e 35% (RN abaixo de 30 semanas).

33  Com o regime de 0,75  g/kg/minuto e manutenção de 0,2  g/kg/minuto todos os 10 RN mantiveram o fluxo da VCS normal. No controle histórico, 35% dos RN antes de 30 semanas e 61% dos RN antes de 27 semanas tinham baixo fluxo na VCS. Embora este constitua um ponto encorajador de eficácia, A FALTA DE UM GRUPO CONTROLE NÃO PROVA AINDA QUE A MILRINONA TEM UM PAPEL PREVENTIVO NA CIRCULAÇÃO DO PRÉ-TERMO.

34  Fatores que predispõem a hipertensão pulmonar:  Baixo Apgar (1 e 5 min.)  Ruptura prematura de membrana (bolsa rota) - 26,2%  Oligohidrâmnio – 18%  Corioamnionite – 11,4%  Síndrome da angústia respiratória – 63,9%  Persistência do ducto arterial – 6,5% (100% preditivo)  Sepse - 22,9%  Hipotensão sistêmica – 47,5%  Hipoplasia pulmonar – 16,9%  Mortalidade – 26,2% -80% dos diagnóstico de hipertensão pulmonar foram feitos na primeira semana de vida. -A MELHOR RESPOSTA AO iNO:≥29s e >1000g ao nascer apresentam boa resposta ao iNO. Características da hipertensão pulmonar em neonatos pré- termos Kumar VH et al. Apresentação: Lara Freitas, Marcos Pessôa, Paulo R. Margotto

35  A administração o óxido nítrico inalado (iNO) deve ser considerada terapêutica adjuvante para recém- nascidos com idade gestacional ≥ 34 semanas ao nascimento devendo antes de sua instalação considerar:  Otimização do suporte ventilatório na dependência da presença ou ausência de doença parenquimatosa pulmonar e da resposta ao tratamento:  * Alvos de Saturação de O2 entre 90-95%, PaO2 entre 50-80mmHg e PaCO2 entre 50-55mmHg;  sem doença parenquimatosa (hipoxemia devido ao shunt D-E): usar menores pressões inspiratórias e tempo inspiratório mais curto.  com doença parenquimatosa: usar PEEP mais elevado (manobra de recrutamento alveolar: aumentar a PEEP para 7-8 cmH2O de forma transitória e se houver melhora da oxigenação, recuar para 5-6 cmH2O, uma vez obtida boa expansão pulmonar (Martin Keszler). iNO atua preferencialmente nos vasos sanguíneos que perfundem os alvéolos mais bem ventilados.  2. Correção da acidose;  3. Manter hematócrito > 40%;  Sedoanalgesia: fentanil, midazolam se necessário;  Suporte inotrópico (manter a pressão arterial média entre 45 - 55 mmHg);  Avaliar a gravidade do paciente - Calcular:  Gradiente Alvéolo-arterial de O2: P(A - a)O2  P (A - a)O2 = [(FiO2 X 6,35)-(PaCO2 X 1,25)] - PaO2  > 600 mmHg: alta mortalidade  Relação artério/Alveolar (PaO2/PAO2): a/A  < 0,15: alta mortalidade  Índice de Oxigenação: MAP X FiO2% / PaO2  ≥25: alta mortalidade PROTOCOLO PARA O USO DO OXIDO NÍTRICO NO RECÉM- NASCIDO Paulo R. Margotto /Diogo Pedroso/Fabiana M.Pontes e Equipe Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF

36 Terapia com óxido nítrico em pré-termos: abordagem racionalizada com base no ecocardiograma funcional neonatal Nitric therapy in preterm infants: rationalised approach based on functional neonatal echocardiography. Cheng DR, Peart S, Tan K, Sehgal A. Acta Paediatr. 2016 Feb;105(2):165-71 Nitric therapy in preterm infants: rationalised approach based on functional neonatal echocardiography. Tendências no uso de iNO em recém nascidos prematuros  Apesar da declaração de consenso do NICHD e o recente comentário da Comissão do feto e recém-nascido (Academia Americana de Pediatria), o uso de iNO em prematuros parece bastante prevalente (6,8).  Clark et at (15) observaram um aumento de 6 vezes (0,3-1,8%) no uso do iNO no pré-termo de 2000 a 2008, com o maior aumento (0,8-6,6%; ~ 8 vezes) em 23-26 semanas de gestação. Dados do Research Network NICHD Neonatal observou uma ampla variação de utilização do iNO nos Centros durante o subsequente anos (2008-2010), variando de 21,9-0,4% (16). (este artigo breve estará disponível na nossa página:www.paulomargotto.com.br)

37  O conjunto de dados do presente estudo mostrou o uso continuado em prematuros com um terço desta população incluindo prematuros extremos (≤ 25 semanas de GA).  Dados da Rede Neonatal ANZ (ANZNN) ao longo dos últimos quatro anos têm demonstrado que a mais alta utilização do iNO ocorreu nos prematuros extremos [≤25 semanas;33% (2008), 19,6% (2009), 29,4% (2010) e 13,6% em 2011] (17-19).  Para o ano de 2013, a sua utilização global nos prematuros diminuiu para 3,9% (de 4,2% em 2011), no entanto, aumentou para 14,1% para RN ≤ 25 semanas de idade gestacional (20).  O padrão de uso predominante foi como “resgate precoce” (dentro de 72 horas com base na OI) (13).

38  A sobrevivência em crianças com maior IG e peso ao nascer foi significativamente maior na presente coorte.  Análise post hoc da Rede Neonatal do NICHD revelou diminuição da incidência de morte / DBP no grupo > 1000g ao nascer e aumento da incidência de hemorragia intracraniana no severa no grupo <1000 g de peso ao nascer (9).  Capacidade de resposta ao NOi aumenta com a IG e e peso ao nascer, com lactentes> 29 semanas (p = 0,019) ou> 1,000 g (p = 0,001), sendo mais propensos a responder (1).  Em outro estudo retrospectivo em recém-nascidos prematuros ≤34 semanas de IG, e peso ao nascer em respondedores (definidos a priori como redução de 50% do OI) tenderam a ser maiores, mediana de 29 semanas (IQR de 27, 30,5) vs 26,9 semanas (26, 28,1), P = 0,6] e [1279 (1219, 1391) vs 999 g (963, 1101), p = 0,5], respectivamente (2).  Responsíveis tinha uma IO inicial significativamente menor [38,7 (36,1, 42) vs 58 (50,  74), p = 0,02] e um início precoce do NOi [20 (18,6, 25.1) vs 41,1 horas (64, 100.1), p = 0,02].  A mortalidade foi significativamente menor nos responsíveis (25% vs 86%, p = 0,02) (2).  Estes subgrupos devem formar a base para futuras pesquisas como características específicas relacionadas paciente que podem alterar a capacidade de resposta.

39 Uso do óxido nítrico em RN pré-termo<34 semanas, a despeito de um RN com peso de 1800g e 30 semanas de idade gestacional, com quadro provável pneumonia por Streptococcus; recebeu 3 doses de surfacante e devido à gravidade, foi introduzido óxido nítrico inalado (iNO) off-label (fora do Protocolo).  Ao suspender, piorou e ao retornar, as saturação veio para 95%. O que há na literatura? Apesar de duas importantes informações, o iNO Consensus Statement, de 2011 e o 2014 report from American Academy of Pediatrics recomendando o não uso do iNO para esta população (não reduz a mortalidade e nem a morbidade), Ellsworth et al (2015), relataram que entre 2009- 2013, na rede Pediatrix Medical Group (420571 RN admitidos na UTI), 1576 RN (1,3%) receberam iNO e acreditem, quase a metade (46%) eram bebê <34 semanas de idade gestacional! (entre 23 semanas e 29 semanas, houve um aumento do uso de iNO de 23%!). Por quê será que ocorre este aumento do iNO off-label? Os autores acreditam que a sua utilização é impulsionada pela idéia de que o iNO promove aumento da sobrevivência, apesar das evidências não demonstrarem. O efeito imediato do pré-termo exposto ao iNO é o aumento da saturação de oxigênio. Os autores especulam que este efeito fisiológico leva muitos neonatologistas atribuir a sobrevivência destes RN, quando na verdade uma série de outros fatores podem ter contribuído. O uso do iNO off-label em 2013 nos EUA gerou um custo em torno de 19 milhões de dólares!Especificamente os autores não puderam determinar as razões pelas quais os neonatologistas iniciaram o iNO off-label (por exemplo, prevenção da displasia broncopulmonar, terapia de resgate em insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar, hipoplasia pulmonar). Ultrassonografia de crânio ou ressonância magnética; Transfusão sanguínea nos recém- nascidos; Hiperleucocitose no recém-nascido pré-termo; iNO "off-label" Paulo R. Margotto e Equipe Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF Off-label use of inhaled nitric oxide after release of NIH consensus statement. Ellsworth MA, Harris MN, Carey WA, Spitzer AR, Clark RH. Pediatrics. 2015 Apr;135(4):643-8.ARTIGO Integral!Consultem Agora!

40  Os presentes autores concluem que apenas estudos prospectivos cuidadosamente projetados irão responder quais prematuros podem se beneficiar do tratamento com iNO. Comentando este estudo, este alto uso de iNO off-label pode ser pela visão de que a evidência não é generalizada a uma situação particular e o mais provável, prevalece o instinto dos intensivistas neonatais para tentar normalizar a fisiologia quando confrontados com um bebê hipóxico ventilado. O iNO é usado primariamente comovasodilatador pulmonar e muitos pré-termos frequentemente tem hipertensão pulmonar não reconhecida. A hipertensão pulmonar do pré-termo geralmente é secundária à patologia pulmonar parenquimatosa,explicando o impacto limitado do iNO nestes pacientes. No entanto, existem alguns grupos de prematuros em que a hipertensão pulmonar grave é quase universal, particularmente nos nascidos após prolongado oligohidrâmnio (estes podem responde agudamente ao iNO).

41 Obrigado!