Tratamento de reposição com testosterona: existe uma melhor opção?

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1 Tratamento de reposição com testosterona: existe uma melhor opção?
Archimedes Nardozza Jr Professor Afiliado da Disciplina de Urologia da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP Presidente da Sociedade Brasileira de Urologia

2 Declaração de Conflitos de Interesse
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro que: Nos últimos 2 anos: Tenho sido conferencista dos laboratórios e empresas Aché, Bayer, Besins e Lilly

3 Aumento da expectativa vida população mundial

4 2025 - 30 MILHÕES DE INDIVÍDUOS > 60 ANOS
(15% da população brasileira) 1980 2000 80+ 80+ 60-64 60-64 40-44 40-44 20-24 20-24 0-4 0-4 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 2020 2050 80+ 80+ 60-64 60-64 40-44 40-44 20-24 20-24 0-4 0-4 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 Homens Mulheres IBGE

5 Os níveis de testosterona mudam com a idade

6 Prevalência do Hipogonadismo
15 a 25% dos homens > 50 anos vão apresentar níveis de Testosterona sub-normais Jockenhovel F - Testosteronetherapy--what, whenandtowhom? Aging Male. 2004;7:

7 Age-related testosterone decline in a Brazilian cohort of healthy men
Nardozza, A., et al. International Braz J Urol. 2011

8 Redução da testosterona relacionada à idade Uma coorte Brasileira de homens saudáveis 
Níveis de testosterona inferiores a 300 ng/dl 321 Níveis de testosterona superiores a 300 ng/dl 1302 Total de Pacientes 1623 Nardozza A, et al. International Braz J Urol

9 Relação entre Disfunção Androgênica do Envelhecimento Masculino (DAEM) e Idade
923 homens 40 a 89 anos Campanha Detecção Câncer Próstata Questionário para DAEM DAEM em toda amostra: 26,4% ♂> 71 anos: 51% DAEM Azank et al. H Ipiranga – 30º CBU - Brasília

10 Comorbidades Associadas a Deficiência de Testosterona
70 ----- ↓ T ----- T normal 60 50 40 % 30 20 10 Hipertensão Hiperlipidemia Diabetis Obesidade Coronariopatia * p=<0.001 Mulligan T et al. Int J Clin Pract 2006; 60: 762–9

11 Níveis de T total diminuem com o aumento do
número de componentes da Síndrome Metabólica n=1491 TT <345 ng/dL TT <300 ng/dL TT <230 ng/dL p<0.001 for trend in all subgroups Prevalência de Hipogonadismo 1 2 3 4–5 Número de componentes da SM Corona G et al. Int J Androl 2009

12 Manifestações clínicas do Hipogonadismo e DAEM
Diminuição da libido Disfunção erétil Irritabilidade Dificuldade de concentração Depressão Perda da massa e força muscular Osteoporose Perda dos pelos axilares e pubianos Diminuição volume e consistência testicular Ginecomastia Instabilidade vasomotora I Consenso Latino–Americano sobre DAEM – SLAMS – 2013

13 Questionário ADAM Tem observado diminuição de libido?
Tem observado falta de energia? Percebe redução da força muscular? Perdeu altura? Diminuiu a “alegria de viver”? Fica triste ou rabugento com freqüência? Percebe que as ereções são menos vigorosas? Tem diminuído capacidade para atividades esportivas? Sente sonolência após o jantar? Tem percebido piora no desempenho profissional? Sim para: 1 ou 7 ou 3 outras ou + Morley JE et al. Metabolism 2000;49:1239

14 Diagnóstico Diferencial
Depressão Hipotiroidismo Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Iatrogenia Anti-hipertensivos (exceto IECA, BRA, inibidores alfa adrenérgicos) Ansiolíticos e antidepressivos Bloqueadores de receptores H2 However, there were no improvements in IIEF erectile function domain or AMS scale scores in men with major depression. #5156

15 Níveis de Testosterona e Sintomas
434 homens (idade anos) n= 74 20 69 15 Perda da libido Perda de vigor Mais emais sintomas 84 Testosterona Total (nmol/l) 12 Sobrepeso Depressão Distúbios do sono Ondas de calor DisfunçãoErétil Falta de concentração Diabetes mellitus 2 65 Testosteronmangelsymptome treten bei verschiedenen Schwellenwerten auf: Für die p-Werte, falls jemand fragt, wurde errechnet: Die wichtigsten Symptome, bei denen sich die Patienten wieder erkennen, sind hervorgehoben. 10 67 8 75 Zitzmann et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11):

16 Diagnóstico Laboratorial
DAEM Quadro Clínico + Diagnóstico Laboratorial

17 TESTOSTERONA CIRCULANTE
T ligada Albumina 38 % T ligada SHBG 60 % T livre 2% T biodisponível= TLA+ T livre Tariq SH et al. RevEndocrMetabDisord 2005;6:77

18 Testosterona T livre SHBG T + albumina T Bio 1 - 2% 60% 38% 40% 1 - 2%
JOVENS IDOSOS T livre SHBG T + albumina T Bio 1 - 2% 60% 38% 40% 1 - 2% 75% 25% 27% Nieschlag et al. J Androl 2006, 27:135-7

19 Fatores que influenciam a SHBG1
A influência da SHBG Fatores que influenciam a SHBG1 Diminuem Aumentam Obesidade Idade Diabetes Cirrose hepática, Hepatite Hipotiroidismo Hipertiroidismo Síndrome nefrótica Infecção por HIV Acromegalia Uso de Anticonvulsivantes Uso de Glicocorticoides,Progestogênios e Androgênios Uso de Estrogênios Influencia a interpretação da medida de testosterona total Usar medidas de testosterona livre ou biodisponível quando houver suspeita de alteração na SHBG 2,3 1.Bhasin et al. Best Pract Res ClinEndocrinolMetab. 2011;25:251-70; 2.Bhasin et al. J ClinEndocrinolMetab. 2010;95: ; 3. Morales et al. CUAJ. 2010;4:

20 DOSAGEM DA TESTOSTERONA
Testosterona total Testosteronalivrecalculada SHBG Albumina I Consenso Latino–Americano sobre DAEM – SLAMS – 2013

21 Testosterona total: Ponto de corte para Hipogonadismo
ng/dL * Entre 230 ng/dL e 350 ng/dL, avaliar Testosterona livre ** Entre 150 ng/dL e 400 ng/dL, avaliar Testosterona livre

22 Valores de Testosterona Total
Acima de 346 ng/dL ou 12 nmol/L - NORMAL Abaixo de 231 ng/dL ou 8 nmol/L - HIPOG. Entre 231 e 346 ng/dL ? I Consenso Latino–Americano sobre DAEM – SLAMS – 2013 ISSM. J Sex Med 2015;12:

23 DAEM – Diagnóstico <231 ng/dL (<8 nmol/L)
Sintomas e sinais de hipogonadismo Questionário Screening T Total <231 ng/dL (<8 nmol/L) >346 ng/dL (> 12 nmol/L) ng/dL <7,2 ng/dL T Livre calculada > 7,2 ng/dL Tratamento T Não tratar com T T: nmol/L = ng/dl X I Consenso Latino–Americano sobre DAEM – SLAMS – 2013

24 Objetivos da Reposição Hormonal
Restaurar os parâmetros aos níveis eugonadais Aumento da força e massa muscular Manter a DMO reduzindo o risco de fratura Melhora dos aspectos neuro-psicológicos (funções cognitivas e humor) Melhorar a função sexual Melhorar a qualidade de vida

25 Formulação ideal para TRH
Segurança Liberação adequada da substância com princípio ativo Flexibilidade de doses, aplicação fácil e tolerável Eficácia em normalizar os níveis séricos fisiológicos de forma circadiana (?) Ausência de eventos adversos Respeitar a privacidade do paciente Ser economicamente viável Edelstein D et al. Expert Opin Emerging Drugs. 2006

26 Formas de Reposição Hormonal no Homem
Terapias de substituição exógena de testosterona Preparações injetáveis Formas transdérmicas Formas orais Sistemas de liberação bucal Terapias de estímulo da produção endógena de testosterona Gonadotrofinas coriônicas Citrato de clomifene Inibidores da aromatase Fitoterápicos Zitzmann M et al., Mol Cell Endocrinol. 2000; 161:73-88

27 Formas de Estimulação da Produção de Testosterona Endógena
Indicações: Preservação da fertilidade Contra indicação absoluta para Testosterona Ca de próstata Ca de mama Efeitos colaterais da TRH LUTS PSA Htc Tan et al. Sex Med Rev 2014;2:79–90

28 Formas de Estimulação da Produção de Testosterona Endógena
Citrato de Clomifene Baixas dosagens (25 – 50 mg/dia) Resultados imprevisíveis Poucos estudos Guay AT et al. In t J Impot Res, 2003; 15:156-65

29 Citrato de Clomifene 310 669 Da Ros CT, Averbeck MA. Int Braz J Urol Jul-Aug;38(4):512-8. 29

30 Citrato de Clomifene X T Gel
12 homens com hipogonadismo Hipogonadotrófico secundário a TRH  T Gel  Clomifene Kaminetsky et al. J Sex Med 2013;10:1628–1635

31 x Formas Orais Undecanoato de Testosterona Androxon ®
Concentração máxima entre 2 a 6 horas 80 – 160 mg / dia) Meia-vida 4 hs Ausência de hepatotoxidadde (17 α alquiladas) Baixa eficácia x Kohn FM, et al. World J Urol, 2003; 21:311-5

32 Testosterona Intramuscular
Cipionato de testosterona - Deposteron 200mg/15 dias Ésteres de testosterona - Durateston Fenilpropionato de testosterona Isocaproatode testosterona Propionato de testosterona Decanoato de testosterona 250mg/15 dias Undecilato de testosterona –Nebido Trimestral

33 Testosterona intramuscular
Cipionato de testosterona Estrutura química - 17α- hidroxiésteres Meia vida - 8 dias Dose mg a cada semanas Níveis séricos variáveis, injeções frequentes e risco de policitemia Di Luigi L et al. J Sex Med. 2012; 9:

34 Adesão com Testosterona Injetável de Curta Duração e Gel
18% / 12 meses - gel 5% / 12 – curta duração Donatucci C et al. J Sex Med 11: (2014)

35 Nebido® Undecilato de testosterona, preparação oleosa de longa duração
Ampola de 1000mg (250mg/ml – 4ml) para aplicação intra-muscular profunda em 2 min Regime recomendado: 1000mg →1000mg após 6 semanas →1000mg a cada 10–14 semanas Mantém níveis estáveis e na faixa normal na maioria dos pacientes tratados Di Luigi L et al. J Sex Med. 2012; 9:

36 Farmacocinética do Enantato X Undecilato
v Semanas 2 4 6 8 10 12 20 30 40 50 60 Testosterona sérica [nmol/L] 250 mg TE 1000 mg TU Faixa normal 10-35 nmol/L Wang C, Harnerr M, Dobs A et al, J Androl 2010; 31(5):

37 Níveis Supra - Fisiológicos
Resistência à insulina Perfil lipídico aterogênico Apoptose das células neuronais Policitemia Estrada M et al. Journal of Biological Chemistry 2006; 281:

38 Níveis de Testosterona 2 semanas após a quarta dose (curta duração) e 6 semanas após a segunda dose (longa duração). p<0.001 Hohl A et al. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009; 53(8):

39 Corona et al. Exp Opin Pharmacother 15(13): 1903-1926 (2014)
Clinical Effects of Injectable TU in Non-Placebo-Controlled and Placebo-Controlled Trials Outcomes Non placebo-controlled Placebo-controlled trials trials Body mass index ↓ ↔ Fat mass ↓ ↓ Weight ↓ ↔ Glucose profile ↓ ↓* Lipid profile ↓ ↔ Blood pressure ↓ ↔ Sexual function ↑ ↑* Lower urinary ↓ ↔ tract symptoms Depressive symptoms ↓ NS Bone mineral density ↑ NS * When only hypogonadal (total testosterone ≤ 12 nmol/l) subjects were considered. ↑: Increase; ↓: Reduction; ↔: No modification; NS: No sufficient data to perform a meta-analysis. Corona et al. Exp Opin Pharmacother 15(13): (2014)

40 Corona G et al. Expert OpinDrug Saf, published online August 19, 2014
Odds Ratio for Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) in Subjects Treated with Testosterone or Placebo MACE: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndromes, and/or heart failure TRT Placebo Source MH - OR LL #Events # Patients #Events # Patients Copenhagen SG, 1986 (31) 1,97 0,08 48,82 0,68 Hall et al., 1996 (34) 0,32 0,01 8,23 0,49 Sih et al., 1997 (36) 0,88 0,05 15,33 0,93 Snyder et al., 1999 (40) 2,04 0,18 23,17 0,57 English et al., 2000 (42) 3,12 0,12 80,39 Seidman et al., 2001 (47) 0,41 0,02 10,83 0,59 Steidle et al., 2003 (52) 2,83 0,11 70,27 0,53 Armory et al., 2004 (54) 3,13 80,68 Kenn et al., 2004 (56) 0,23 7,05 0,40 Svartberg et al., 2004 (60) 0,29 7,74 0,46 Brockenbrough et al., 2006 (63) 3,75 0,36 39,59 0,27 Malkin et al., 2006 (69) 2,17 0,19 25,01 Nair et al., 2006 (72) 5,70 0,26 123,78 Svartberg et al., 2008 (81) 3,16 82,64 Chapman et al., 2009 (84) 1,00 20,83 Legros et al., 2009 (85) 1,01 0,04 Aversa et al., 2010 (89) 0,00 2,07 0,13 Aversa et al., 2010 (90) 0,07 Basaria et al., 2010 (11) 13,39 0,74 240,78 Kalinchenko et al., 2010 (92) 0,21 5,15 0,34 Srinivas- Shankar et al., 2010 (93) 0,14 7,31 0,99 Ho et al., 2011 (95) 0,06 16,37 Jones et al., 2011 (96) 0,51 5,75 Kaufman et al (97) 0,87 18,48 Behre et al (99) 2,95 72,91 Hildreth et al (100) 0,15 1,53 Overall 1,77 0,96 1 134 87 35 17 15 2 54 25 13 106 99 24 6 5 14 3 19 21 37 39 30 32 237 79 40 10 42 103 113 71 136 138 60 108 112 234 183 179 96 47 31 1895 20 1341 UL p Odds ratio for MACE Placebo TS LL: Lower limit; MH-OR: Mantel-Haenszel odds ratio; UL: Upper limit Corona G et al. Expert OpinDrug Saf, published online August 19, 2014

41 N = 1493 homens hipogonádicos Undecanoato de testosterona
Prostate safety and effectiveness of testosterone replacement therapy in male hypogonadism: Final results from the largest international trial involving 1493 patients Zitzmann M.1, Hanisch J.2, Mattern A.2, Maggi M.3 1University of Muenster, Clinical Andrology, Muenster, Germany, 2Bayer Schering Pharma, Bayer AG, Berlin, Germany, 3University of Florence, Sexual Medicine and Andrology, Florence, Italy N = 1493 homens hipogonádicos Undecanoato de testosterona 5 ou mais aplicações 9 – 12 meses PSA aumentou de 1,1±0,9 ng/ml para 1,3±1,2 ng/ml (p˂0,0001) PSA ˃4ng/ml em 11 pacientes Nenhum caso de Ca de próstata (4 biopsias realizadas) EAU, Viena 2011

42 Adesão em 2 anos de tratamento com Nebido® : 90%
• Bayer Holding 4:3 Template 2010 • June 2014

43 Testosterona intramuscular
Principais eventos adversos Dor no local da aplicação Cefaléia Elevação do PSA Elevação do Hematócrito

44 Terapias de substituição exógena de testosterona
Formas Transdérmicas Forma mais fisiológica de reposição hormonal Segura e eficaz Menor ocorrência de níveis supra-fisiológicos Suspensão imediata da terapia EA: Reações cutâneas alérgicas Cuidados: Contaminação de outras pessoas Comhaire FH. Euro Urol. 2000; 38:

45 Solução tópica de testosterona
Axeron Aplicação na região axilar (absorção transdérmica) Uma ativação da bomba libera 30 mg de testosterona em 1,5 ml de solução Dose indicada: mg/dia

46 Concentração sérica de testosterona em 24 hs
Concentrações séricas médias (± SD) de testosterona em estado de equilíbrio no dia 120 (30, 60, 90 ou 120mg de testosterona) nos que completaram o estudo A figura resume os perfis farmacocinéticos de testosterona total nos pacientes completando 120 dias de tratamento com solução tópica de testosterona administrada como 60mg de testosterona nos primeiros 15 dias seguidos por uma possível titulação conforme as medidas de acompanhamento dos níveis de testosterona. Wang C, et al. Clinical Endocrinology 2011;75:

47 Eventos adversos durante o tratamento
Reações Adversas vistas com o uso de solução tópica de testosterona no estudo clínico de 120 dias e na extensão de 180 dias (>4%) Evento adverso 120 Dias (155 pacientes) 180 Dias (71 pacientes) Irritação no local de aplicação 11 (7%) 6 (8%) Eritema no local de aplicação 8 (5%) 5 (7%) Dor de cabeça 4 (6%) Hematócrito elevado 6 (4%) Diarreia 4 (3%) 3 (4%) Vômito Elevação do PSA 2 (1%) % = porcentagem de pacientes; PSA = antígeno prostático-específico Apenas um paciente descontinuou o estudo devido ao evento adverso de instabilidade afetiva/raiva (considerado possivelmente relacionado à administração de solução tópica de testosterona) Wang C, et al. Clinical Endocrinology 2011;75: Muram D, et al. Curr Med Res Opin 2012;28(5):761-6.

48 AndroGel AndroGel 50 mg e 25 mg, caixas com 30 sachês¹
AndroGel 50 mg e 25 mg, caixas com 30 sachês¹ Gel inodoro, transparente ou levemente opalescente - Um sachê de 5 g contém 50 mg de testosterona (gel 1%) - Um sachê de 2,5 g contém 25 mg de testosterona (gel 1%) 1. Bula do produto

49 Androgel: Dia 1 HORAS 1 Local 4 Locais
With both regimens (one site or four sites), the mean serum testosterone level increased into the normal range ( nmol/l or ng/dl) within 30 minutes after the initial application. Serum testosterone levels were maintained within the normal range over the remainder of the 24-hour dosing interval, with concentrations approximating steady-state levels attained by the end of the first day. Serum testosterone levels at the end of Day 1 were approximately 4 to 5 times their respective predose values, with no statistically significant difference in testosterone pharmacokinetic parameters between the one-site versus the four-site application groups. After discontinuation of AndroGel® 1%, the mean serum testosterone levels remained in the normal range for 24 to 48 hours, returning to pretreatment levels by the fourth day after the final application. Reference Wang C, Berman N, Longstreth JA, et al. Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a General Clinical Research Center Study. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85: Wang C, et al. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85:

50 Androgel: Dia 7 4 Locais 1 Local HORAS
Serum testosterone levels were maintained within the normal range over the remainder of the 24-hour dosing interval, with concentrations approximating steady-state levels attained by the end of the first day. Serum testosterone levels at the end of Day 1 were approximately 4 to 5 times their respective predose values, with no statistically significant difference in testosterone pharmacokinetic parameters between the one-site versus the four-site application groups. Reference Wang C, Berman N, Longstreth JA, et al. Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a General Clinical Research Center Study. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85: Wang C, et al. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85:

51 Eventos Adversos em 36 meses
Oque achei mais próximo à problema testicular foi varicocele C. Wang. JCEM 2004; 89(5):

52 Níveis de T em Homens Hipogonádicos que Receberam Enantato de Testosterona (dose única) X Testosterona gel por 5 Semanas Di Luigi L et al. J Sex Med. 2012; 9:

53 * Níveis de Testosterona (ng/ml) em 28 homens com T gel X
27 homens com undecilato de testosterona # * *: p<0.05 vs. basal; #: p<0.05 vs. gel Saad F et al. J Androl. 2008; 29(1):

54 Serum total testosterone (T ) and qADAM scores in men on different TSTs
Ranjith R. et al. J Urol. 2014; 192:

55 A terapia deve liberar suficiente testosterona na circulação para restabelecer os níveis fisiológicos nos tecidos adiposos o maior tempo possível, e deve-se evitar os níveis supra e infra fisiológicos. Existem no mercado latino-americano apresentações de testosterona para uso intramuscular e transdérmico. O médico deve estar familiarizado com as vantagens e desvantagens de cada apresentação e indicar ao paciente aquela que melhor se ajusta às suas necessidade. I Consenso Latino–Americano sobre DAEM – SLAMS – 2013