DAEM e Terapia de Reposição de Testosterona: mitos e verdades Luiz Otávio Torres Secretário Geral da International Society of Sexual Medicine Diretor de.

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1 DAEM e Terapia de Reposição de Testosterona: mitos e verdades Luiz Otávio Torres Secretário Geral da International Society of Sexual Medicine Diretor de Relações Internacionais da SBU Professor da disciplina de Urologia da UniBH

2 DAEM l Conjunto de sinais e sintomas decorrentes da diminuição da concentração de androgênios que ocorre no homem idoso

3 Mito  A Andropausa, assim como a menopausa nas mulheres, acontece em todos os homens

4 Verdade  A Andropausa é um termo incorreto já que – ao contrário das mulheres que param de produzir estrogênio – o homem não para de produzir a Testosterona (T). O que pode ocorrer é uma diminuição da T de em torno de 12% a cada década de vida após os 50 anos de idade

5 Mito  O diagnóstico de DAEM pode ser feito apenas com a dosagem de testosterona sérica

6 Verdade  O diagnóstico DAEM é clínico e laboratorial. Se um homem não tiver sintomas e tiver T baixa, não se pode caracterizar DAEM Buvat J, Maggi M, Guay A,Torres LO. J Sex Med 2013;10:245–284

7 Mito  A melhor maneira de se avaliar laboratorialmente o DAEM é através da dosagem sérica de Testosterona Livre por radioimunoensaio (TLr)

8 Verdade  Para se fazer o diagnóstico laboratorial de DAEM deve-se dosar a testosterona total. Se ela estiver diminuída devemos repetir a dosagem da T total e fazer a dosagem da Testosterona Livre Calculada, LH e prolactina. Buvat J, Maggi M, Guay A,Torres LO. J Sex Med 2013;10:245–284 A dosagem da TLr não é confiável e não deve ser utilizada isoladamente

9 Mito  A Terapia de Reposição com Testosterona (TRT) deve ser dada a todos os homens sintomáticos com T baixa.

10 Verdade  Em homens com desejo de fertilidade a Terapia de Reposição com Testosterona não deve ser dada já que a T bloqueia o eixo hipófise testicular e pode levar à infertilidade. Buvat J, Maggi M, Guay A,Torres LO. J Sex Med 2013;10:245–284

11 Estímulo da Produção Endógena de Testosterona l HCG l Inibidores da Aromatase l Clomifene l Enclomifene

12 Mito  Em homens mais idosos não se deve oferecer a TRT

13 Verdade  Não existe limite de idade para fazer a reposição de Testosterona desde que esteja bem indicada Buvat J, Maggi M, Guay A,Torres LO. J Sex Med 2013;10:245–284

14 Mito  O objetivo da Terapia da Reposição de Testosterona é levar a Testosterona aos maiores níveis possíveis

15 Verdade  O objetivo da TRT é manter o nível da T entre 40 e 70% dos níveis normais. Níveis suprafisiológicos devem ser evitados. Buvat J, Maggi M, Guay A,Torres LO. J Sex Med 2013;10:245–284

16 Mito l A TRT piora os sintomas do trato urinário baixo (LUTS)

17 Verdade Lower urinary tract symptoms improve with testosterone replacement therapy in men with late-onset hypogonadism: 5-year prospective, observational and longitudinal registry study Yassin et al. World J, 2014 Aug;32(4):1049-54

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19 Mito l A TRT faz aumentar o nível de Testosterona e DHT intraprostática

20 l Estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo em 44 homens (44-78 anos) l Critérios de inclusão: T < 300 ng/dl Sintomas de hipogonadismo l Randomizados: 150 mg de Testosterona ou placebo a cada 2 semanas por 6 meses l Realização de biópsias da próstata com retirada de 12 fragmentos antes e após 6 meses de TRT l Objetivo primário: mudanças na T e DHT prostáticas após os 6 meses VERDADE Effects of TRT on Prostate Tissue of Aging Men with Low Serum T Marks L, et al, JAMA, 296:2351, 2006.

21 TRT (n=21) Placebo (n=19) Effects of TRT on Prostate Tissue of Aging Men with Low Serum T * ** * p <.001 ** p <.002

22 Effects of TRT on Prostate Tissue of Aging Men with Low Serum T TRT (n=21) Placebo (n=19) TRT (n=21) Placebo (n=19) Esses dados sugerem que enquanto 6 meses de TRT normalizam os níveis dos androgênios séricos, parece haver pouco efeito nos níveis dos androgênios no tecido prostático e nas funções celulares androgênio dependentes.

23 Mito  A TRT aumenta significativamente o PSA sérico

24 PSA aumentou de 1,1±0,9 ng/ml para 1,3±1,2 ng/ml (p ˂ 0,0001) PSA ˃ 4ng/ml em 11 pacientes Nenhum caso de Ca de próstata (4 biopsias realizadas) Zitzmann et al EAU, Viena 2011 N = 1493 homens hipogonádicos Undecanoato de testosterona, 5 ou mais aplicações 9 – 12 meses

25 Rhoden e Morgentaler¹ 48 homens hipogonádicos com TRT por 1 ano O aumento médio do PSA em geral foi de 0,31 ng/dl (p>0.5) PSA aumentou em 57%, não se modificou em 22%, e diminuiu em 21% Grober et al.² TRT parece não ter influência significativa no PSA sérico Não houve correlação significativa entre o PSA e a testosterona sérica em homens eugonádicos, homens hipogonádicos não tratados e homens hipogonádicos recebendo TRT. Bhasin et al.³ 600mg de testosterona ou placebo semanalmente por 10 semanas Não houve mudança significativa no PSA basal apesar de terem sido atingidos níveis suprafisiológicos de testosterona (>2800 ng/dl) ¹ Rhoden El, Morganter A Int J Impot Res 2006 ² Grober et al. IJIR 2008; 20(6): 561 ³ Bhasin et al. NEJM 1996; 335:1

26 Saad F et al. Korean J Urol 56: 310-317 (2015) Serum Levels of Prostate Specific Antigen (ng/mL) in Young (≤65 y) and Old Men (<65 y) Receiving Treatment with Testosterone Undecanoate over Six Years

27 Mito  A TRT aumenta significantemente o tamanho da próstata

28 Verdade l Marks et al. ¹ 44 homens hipogonádicos com TRT ou placebo por 6 meses Tamanho da Próstata: –TRT: 43 g para 42 g (p=0.16) –Placebo: 36 g para 29 g (p=0.20) l Cooper et at.² 31 homens randomizados para receberem injeções semanais de testosterona em doses de 100mg, 250mg, and 500mg Mesmo em níveis suprafisiológicos de testosterona (1.138 a 1.994 ng/dl) não houve mudanças significativas no tamanho da próstata ¹ Marks L, et al, JAMA, 296:2351, 2006. ² Cooper et al.J Urol 1998:159:441

29 Saad F et al. Korean J Urol 56: 310-317 (2015) Prostate Volume (mL) in Young (≤65 y) and Old Men (<65 y) Receiving Treatment with Testosterone Undecanoate over Six Years

30 Modelo de Saturação da Próstata Grober E et al. Int J Impot Res 2008

31 Mito  A TRT aumenta o risco de aparecer um câncer de próstata

32 Verdade l Abstract 1506 - AUA 2013 – Eisenberg, et al. – Texas Cancer Registry - 722 homens – 8.7 anos de seguimento 397 homens em TRT 325 homens sem uso de T –Homens submetidos a TRT 22/397 (6.8%) dos homens desenvolveram CaP –Homens sem TRT 32/325 (8.1%) dos homens desenvolveram CaP –Depois do ajuste para Idade não houve diferença no risco de CaP (p=0.94) –Numa amostragem de 580 homens com seguimento > 10 anos também não houve diferença no risco de CaP

33 Mito  Não se pode fazer TRT em homens com PIN de alto grau pois isso pode levar a câncer de próstata

34 Verdade l 75 homens hipogonádicos tratados com TRT por 12 meses l Todos fizeram biópsia da próstata antes da TRT –55 homens tinham biópsias -, sem PIN –20 homens com PIN + l Resultados –Não houve mudança significante no PSA em nenhum dos grupos –Um paciente no grupo PIN + teve cancer de próstata em biópsia após toque alterado –Conclusão: Depois de 1 ano de TRH, homens com PIN + não tiveram aumento maior do PSA ou aumento significativo de cancer de próstata quando comparados com homens com PIN - Rhoden EL, Morgentaler A, J Urol 170:2348-51, 2003

35 Mito  A TRT não pode ser dada para pacientes que tiveram câncer de próstata

36 Tiipo de TratamentoN de Pacientes Follow up Aumento significativo do PSA Prostatectomia radical4861– 132 6 Braquiterapia3118 - 38 - Radioterapia240- 27 - Orquiectomia518 - 30 - Tratamentos Múltipos114 - Active Surveillance483 - 34 - Total5950 -132 6 (1,01%)

37 Mito  A TRT aumenta o risco cardiovascular

38 Verdade l Revisão e meta-análise de todos os estudos clínicos RCP sobre o efeito da TRT relacionados com ECV l 2747 artigos encontrados e 75 avaliados com 3016 pacientes em TRT e 2448 com placebo l Duração média 34 semanas l Análise estatística indica que a TRT não está relacionada com aumento de risco CV Corona et al. Expert Opin. Drug Saf. 2014;.13(10):1327-51

39 LL: Lower limit; MACE: Major adverse cardiovascular events; MH-OR: Mantel-Haenszel odds ratio; UL: Upper limit Odds Ratio for Acute Myocardial Infarction (AMI), Acute Coronary Syndrome, Stroke, Heart Failure, and Cardiovascular (CV) Mortality in Subjects Treated with Testosterone or Placebo Odds Ratio for Acute Myocardial Infarction (AMI), Acute Coronary Syndrome, Stroke, Heart Failure, and Cardiovascular (CV) Mortality in Subjects Treated with Testosterone or Placebo Odds ratio for MACE Source# Trials TRT Placebo #Events # Patients Placebo TS AMI 140,680,301,520,34 Acute coronary syndrome150,920,431,970,83 Stroke50,820,242,830,76 New heart failure31,640,2510,630,60 CV mortality131,140,492,660,76 11108611747 18109311738 32444242 33870193 1111738928 pLLUL 0.010.1110100 MH-OR Corona G et al. Expert Opin Drug Saf 2014;13(10): 1327-1351

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