TRT após tratamento do Câncer de Próstata: Posso fazer? Quando iniciar ? Prof.Dr. Fernando N. Facio Jr. Doutor em Urologia Faculdade de Medicina de São.

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1 TRT após tratamento do Câncer de Próstata: Posso fazer? Quando iniciar ? Prof.Dr. Fernando N. Facio Jr. Doutor em Urologia Faculdade de Medicina de São Jose Rio Preto - FAMERP – SP Responsável Ambulatório de Saúde Masculina - FUNFARME Pós-Doutorado Medicina Sexual Johns Hopkins University- Baltimore

2 Declaração de Conflito de Interesse De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro que: Nos últimos 2 anos:  Participo de estudos clínicos subvencionados por : Pfizer, Astellas e Lilly.  Conferencista Convidado : Lilly, GSK e Besins  Bolsa CNPq – Pós-Doc, BAP  Consultoria: Membro de Advisory Boards, participo de reuniões: Lilly. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas. Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão. Dr. Fernando Nestor Facio Junior

3 A TRHT aumenta o risco do desenvolvimento do câncer de próstata?

4 Prostate câncer and Hypogonadism - S- S - HOO OH OH S-CH3 OH DNA Injury HOO OH Reduces: Glutathione peroxidase Glutathione-S- Transferase Glutathione reductase SOD Catalase Peroxiredoxine See-Tong et al., Endocrinology, 2002 Oxidants and electrophilic agents (Nelson WG et al., Urology, 2001) Carcinogenesis

5 Testosterona e Câncer de Próstata Endógenos: -metabolismo -inflamação -sinais celulares Exógenos: -carcinógenos -toxinas/irritantes enzimas Citocroma p450 Carcinogênese Morte celular Detoxificação: (GSTP1,GSTs etc.) Inativação Proliferação Mutação Reparo Oxidantes eletrofílicos Hipermetilação DNA Dano DNA Hipogonadismo - Dieta Fatores ambientais Fatores raciais Fatores hereditários Polimorfismos genéticos

6 Relação inversa entre: diminuição da concentração sérica de testosterona e a prevalência de câncer de próstata com a idade 1000 800 600 400 200 0 Frequência relativa de câncer de próstata Testosterona (ng/dL) 2030405060708090 > Idade (anos) Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000 )

7 * * *P=0.04 Morgentaler and Rhoden, Urology 68:1263, 2006 Testosterona e câncer de próstata

8 A incidência de câncer de próstata aumenta exatamente na faixa etária onde se diminui o nível sérico de testosterona Estudos mostraram que tumores de próstata com alto grau de diferenciação estavam relacionados com níveis mais baixos de testosterona sérica Morgentaler A. Low testosterone levels are related to poor prognosis factors in men with prostate cancer prior to treatment. BJU Int. 2012 Mar;15:1464-76

9 Testosterona e Câncer de Próstata 11 Estudos Controlados com Placebo ( 2 meses a 3 anos) TRHT: 542 homens CaP em 7 (1.3%) Placebo: 333 homens CaP em 5 (1.5%) Amory JK et al., 2004Sih R et al.,1997 Bhasin S et al.,1998Snyder PJ et al., 1999 Kenny AM et al., 2001Steidle C et al., 2003 Marks LS et al., 2006Tan RS and Pu SJ, 2003 Okun MS et al., 2006Wittert GA et al., 2003 Tenover JS et al., 1992

10 TRHT e Câncer de Próstata A preocupação de “longa data” que a TRHT pode aumentar o risco de CaP não tem comprovação científica. A prevalência de câncer de próstata é a mesma em homens eugonádicos e em homens hipogonádicos em terapia de reposição com testosterona. Morgentaler A.Testosterone replacement therapy and prostate cancer. Urol Clin North Am. 2007 Nov;34(4):555-63

11 A TRHT pode ser realizada em homens que foram submetidos a tratamento para câncer de próstata?

12 Visão tradicional: TRHT esta contraindicada em homens com CaP porque: Níveis elevados de T causam rápido crescimento do CaP Testosterona “Como alimentar um tumor faminto” ou “jogar gasolina no fogo”

13 International Consultation on Prostate Cancer Reunião de 2002 Patrocinada pela WHO e a International Union Against Cancer Denis L, Bartsch G, Khoury S, et al. Prostate Cancer: 3rd International Consultation on Prostate Cancer-Paris: Health Publications; (2003), pp. 251–284. “uma história de câncer de próstata é uma contra-indicação absoluta a terapia suplementar com testosterona... Homens com câncer de próstata não podem receber uma terapia com testosterona em nenhuma circunstância....”

14 A testosterona pode ser administrada a homens que foram submetidos a PR? “Após um período considerável (ainda não determinado), sem recorrência do câncer, os prós e os contras a TRHT devem ser cuidadosamente considerados e a restrição pode ser eliminada” Morales 2002, European Urology 41(2):113-20.

15 73% Sim (em casos selecionados) 23% Nunca 4% Inseguro 73% Sim (em casos selecionados) 23% Nunca 4% Inseguro “Poderíamos considerar a possibilidade da TRHT em homens com história de câncer de próstata?” Urology Times Online Poll (accessed March 12, 2009)

16 Tipo de Tratamento No. de Pacientes Follow Up (meses) Elevação do PSA Prostatectomia Radical 475 8 - 132 2 Braquiterapia 3118 - 38 0 Radioterapia 216 - 27 0 Orquiectomia 518 - 30 0 Múltiplos Tratamentos 114 0 Active Surveillance 333 - 34 0 Total 5663 - 132 2 (0,35%) TRHT e Câncer de Próstata

17 Testosterone Therapy in Patients with Treated and Untreated Prostate Cancer: Impact on Oncologic Outcomes

18 Median PSA changes with time while on TT stratified by risk group Median PSA after TT initiation in XRT group. Average time of last PSA drawn was 39 months. N, number of patients with PSA data at time point Testosterone Therapy in Patients with Treated and Untreated Prostate Cancer: Impact on Oncologic Outcomes

19 PSA after TT initiation in AS patient. Average time of last PSA drawn was 32 months. N, number of patients with PSA data at time point

20 Concentração de T sérica Crescimento do CaP  Extrapolação: “Mais T, maior crescimento do CaP” Evidência: “Mais T, nenhum crescimento adicional do CaP” Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?. J Urol. 2010 Oct;185(4):1257-60

21 Teoria da Saturação: T para CaP é como “água para um tumor com sede” Crescimento tumoral Testosterona Sérica Assim que a sede for saciada, T adicional não terá mais efeito Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?. J Urol. 2010 Oct;185(4):1257-60

22 TRHT e câncer de próstata - conclusões Estudos sugerem que a TRHT em homens hipogonádicos tratados com sucesso para o câncer de próstata é segura e eficaz Na literatura já há descritos mais de cinco centenas homens recebendo TRHT depois do diagnóstico e tratamento de câncer de próstata com baixos índices de recorrência Estudos randomizados controlados com placebo com maior número de pacientes e maior tempo de duração são necessários para confirmarem esses achados iniciais Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?. J Urol. 2010 Oct;185(4):1257-60

23 Para meditar !! Se nós não reduzimos os níveis de testosterona dos homens eugonádicos após uma prostatectomia radical, como podemos justificar a não reposição de testosterona em homens hipogonádicos para torná-los eugonádicos após a cirúrgia? Khera M, Lipshultz LI.The role of testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. Urol Clin North Am. 2007 Nov;34(4):549-53

24 Obrigado

25 Testosterona e Próstata Níveis subnormais de testosterona parecem estar associados: taxa maior de diagnósticos de câncer de próstata tumores de alto grau estágios mais avançados. Um nível sérico subnormal de testosterona, indicando andrógeno independência, parece resultar em tumores de próstata mais agressivos e de pior prognóstico Crítica: estudos com desenhos questionáveis: critérios de inclusão, retrospectivos, número de casos e curto período de seguimento Conclusões

26 O que vemos é uma questão de perspectiva Morgentaler A. Goodbye Androgen Hypothesis, Hello Saturation Model. Eur Urol. 2012 Jun 16