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Voriconazol em Recém-Nascidos (Voriconazole in Newborns) Vikas Kohli, Vikas Taneja, Poonam Sachdev, Raja Joshi* From Apollo Center for Advanced Pediatrics,

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1 Voriconazol em Recém-Nascidos (Voriconazole in Newborns) Vikas Kohli, Vikas Taneja, Poonam Sachdev, Raja Joshi* From Apollo Center for Advanced Pediatrics, Pediatric Cardiology and *Cardiac Surgery Unit, Indraprastha Apollo Hospital, New Delhi , India. Correspondence to: Dr. Vikas Kohli, C-116 Sarita Vihar, New Delhi , India. Indian Pediatrics 2008;45: Apresentação: Carolina Percília Lucena de Oliveira Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF

2 Resumo Voriconazol é o mais novo agente antifúngico sistêmico efetivo contra Candida e Aspergillus. Poucos artigos relatam sobre a segurança do uso em recém-nascidos (RN). Os autores apresentam dois casos com doença cardíaca que usaram o usaram o voriconazol, juntamente com outras drogas para cardiopatas, sem significativa interação medicamentosa ou efeito colateral.

3 Introdução Recém-nascidos em estado crítico estão predispostos a infecção fúngica sistêmica. Os antifúngicos disponíveis para infecção sistêmicas são administrados por via endovenosa. Voriconazol: pode ser usado por via oral e é antifúngico sistêmico. Os autores descreveram a experiência no uso de voriconazol em RN cardiopatas.

4 1º caso Bebê de 29 dias, foi admitido com taquicardia ventricular lenta, que persistiu por vários dias e resultou em taquicardia induzida por cardiomiopatia. Ecocardiograma revelou um coração estruturalmente normal, depressão de função de VE e fração de ejeção de 10%. Miocardite foi excluída por níveis normais da Troponina I. Foi feito teste com digoxina e beta-bloqueadores, mas não controlaram arritmia; finalmente amiodarona foi eficaz, mas induziu um bloqueio cardíaco. Acesso venoso e suporte ventilatório foram necessários.

5 1° caso Comissão de infecção hospitalar informou crescimento de Klebsiella spp., que foi tratada com Meropenem por 14 dias. Na hemocultura tardia cresceu Candida pelliculosa, por isso foi acrescentado Anfotericina B IV. Cultura fúngica foi negativa após uma semana. Com cardiopatia estável e com 10 dias de Anfotericina B IV, foi trocado antifúngico por Voriconazol 4 mg/kg/dose, 2x/dia. O bebê estava em uso de amiodarona, propranolol, furosemida e cefepime simultaneamente. Voriconazol foi usado por 2 semanas e não teve efeitos colaterais ou interações medicamentosas.

6 2° caso Bebê a termo, AIG, 4° dia de vida, em insuficiência respiratória, sem pulsos, baixa perfusão. Ecocardiograma confirmou uma janela aortopulmonar tipo II com arco aórtico interrompido tipo A. No 3° dia de internação hospitalar, foi levado para reparar o arco aórtico e fechar a janela aortopulmonar. Desenvolveu infecção por Burkholderia cepacia Foi inicialmente tratada com Meropenem e Co- trimoxazole. Crescimento de leveduras (Candida spp.) foi isolado do aspirado traqueal e foi administrado Anfotericina B.

7 2° caso No 10° dia de pós-operatório (DPO), devido a perigosa e persistente trombocitopenia foi trocado Anfotericina B por Voriconazol 4 mg/kg/dose, 2x/dia, que foi usado por 3 semanas. Estava em uso de dopamina, dobutamina, milrinona, antibióticos e furosemida simultaneamente. No 64° DPO, hemocultura estava positiva novamente para Cândida e bebê iniciou Anfotericina B, por 2 semanas – cultura negativa após 1 semana Usou Voriconazol oral por mais 2 semanas. Não foi notado interações medicamentosas.

8 Discussão Voriconazol é um triazol clinicamente eficaz como antifúngico sistêmico contra Candida, Aspergillus, Fusarium e Pseudallescheria boydii. Os 2 pacientes tiveram 3 infecções por Candida spp. em diferentes ocasiões documentadas. Indicação do uso do voriconazol foi a facilidade de uso de antifúngicos orais em cardiopatas graves com hospitalização prolongada e múltiplas intervenções. Em 1 ocasião, o voriconazol foi utilizado devido a persistente trombocitopenia (parcialmente devido a anfotericina B)

9 Discussão O espectro de atividade do voriconazol tem vantagem sobre os outros antifúngicos. É efetivo contra todas as espécies de Candida, incluindo cepas resistentes. Ele tem até 60x a concentração inibitória mínima para Cândida. É eficaz contra Candida krusei, Candida glabrata e Candida albicans que são resistentes ao fluconazol.

10 Discussão Uma das preocupações foi a interação medicamentosa. Todos os azóis trabalham inibindo as enzimas dependentes do citocromo p 450, que resulta na integridade da membrana celular. Outras drogas que trabalham na via do citocromo p 450 incluem fenitoína e warfarin, que podem interagir com voriconazol. Recém-nascidos cardiopatas graves usam várias drogas que poderiam interagir com o voriconazol. As drogas que interferem com o Voriconazol são os barbitúricos, rifampicina, cisaprida, midazolam, Sildenafil, Tracolimus e Omeprazol. Nota: Em destaque, drogas que usamos com frequência na NEONATOLOGIA

11 Discussão Os 2 casos estavam em uso de anti-arrítmicos, inotrópicos, antibióticos, pró-cinéticos, diuréticos. Os mecanismos de ação deles são variados e foram checados antes de usar. Fora as interações medicamentosas, a droga por si só mostrou-se segura e bem tolerada pelos RN no período de uso. A dose recomendada do voriconazol (4mg/kg/dose) é muito maior que a dose dada para adultos, devido à eliminação em RN e crianças seguir a cinética linear e requerer maior dosagem.

12 Discussão A duração do tratamento é de 2-3 semanas, mas deve ser individualizada para cada paciente e tipo de fungo que cresceu. Não há Fase III de Ensaios Clínicos pediátricos para justificar esta dosagem. É estabelecido com segurança o uso do voriconazol endovenoso em crianças imunodeprimidas – 4mg/kg. Voriconazol endovenoso + Anfotericina B foram usados sem efeitos colaterais ou complicações em Candida albicans resistentes a Fluconazol.

13 Discussão O custo do tratamento aumenta quando é utilizado antifúngicos. Os presentes autores usam tratamento endovenoso quando o paciente tem que ficar internado por outros motivos e completam o tratamento com voriconazol oral. Diminui o custo hospitalar sem compromisso com cobertura do antifúngico para infecções sistêmicas. Comparando a Anfotericina B com voriconazol endovenoso para infecções fúngicas empíricas, Walsh et. al observaram que o Voriconazol é superior e determina menos efeitos colaterais. O custo da terapia antifúngica continua como fator principal, especialmente quando se usa terapia com anfoterecina lipossomal. Outra vantagem: voriconazol custa 12% do valor da Anfotericina lipossomal por 2 semanas de uso de antifúngicos.

14 Conclusão Voriconazol parece ser um antifúngico seguro para ser usado em RN cardiopatas graves. Vantagens incluem via de administração oral, com amplo espectro e sem efeitos colaterais como insuficiência renal e trombocitopenia. Além disso, é muito mais barato que a Anfotericina lipossomal

15 Abstract Voriconazole is a newer systemic antifungal agent effective against Candida and Aspergillus. There are few reports of its safe use in newborns. We report the first case series of safe Voriconazole use in critically ill newborns with cardiac disease along with several other cardiac drugs without any significant drug interaction or side-effect. Key words: Antifungal, Heart disease, Newborn, Voriconazole.

16 Referências do artigo: Steinbach WJ, Benjamin DK. New antifungal agents under development in children and neonates. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: Muldrew KM, Maples HD, Stowe CD, Jacobs RF. Intravenous voriconazole therapy in a preterm infant. Pharmacotherapy 2005; 25: Bliss JM, Wellington M, Gigliotti F. Antifungal pharmacotherapy for neonatal candidiasis. Semin Perinatol 2003; 27: Abuhammour W, Habte-Gaber E. Newer antifungal agents. Indian J Pediatr 2004; 7: Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34 : Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole vs amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: Venkataramanan R, Zang S, Gayowski T, Singh N. Voriconazole inhibition of the metabolism of tacrolimus in a liver transplant recipient and in human liver microsomes. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, Arguedas AG, Adamson P, Saez- Llroens, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole in children after single-or multiple-dose administration. Anti-microb Agents Chemother 2004; 48: Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, Peterson F, Raffali J, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical anti-fungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:

17 Consultem também: Updated! Novos antifúngicos (Voriconazol) Autor(es): Paulo R. MargottoPaulo R. Margotto

18 Dda Carolina,Ddo Bruno Alves;Dr.Paulo R. Margotto

19 Obrigada!

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