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Até aos dias de hoje, que a aplicação mais bem- -sucedida das células estaminais (CEs) é, de longe, no tratamento de leucemias e linfomas. As CEs necessárias.

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2 Até aos dias de hoje, que a aplicação mais bem- -sucedida das células estaminais (CEs) é, de longe, no tratamento de leucemias e linfomas. As CEs necessárias são fáceis de obter, não provocando a doença do enxerto contra o hospedeiro nem a formação de teratomas. Para além disso, estas doenças são relativamente simples e as CEs transplantadas não têm que recompor tecidos ou órgãos de estrutura complexa. Estes factos são igualmente relevantes para a diabetes e para a doença hepática, e deveriam facilitar o desenvolvimento da terapia com células estaminais no tratamento das mesmas. Fig. 1 – Leucemia. (Fonte: Blog Patologia)

3 As terapias com CEs no coração e sistema nervoso requerem uma integração precisa das células transplantadas em sistemas de órgãos complexos. Embora este aspecto seja por si só desanimador, existem ainda outros problemas, nomeadamente o tratamento da DECH e a formação de teratomas, casos que têm impedido a passagem da investigação a ensaios clínicos. O uso das CEPi poderia resolver a questão da DECH, mas é precisa muita investigação ainda antes de os neurónios progenitores, derivados das CEPi, poderem ser utilizados em ensaios clínicos.

4 A clonagem terapêutica tem por objectivo a obtenção de tecidos ou órgãos destinados a fins médicos, no entanto o seu futuro parece ser desolador. Para além dos problemas éticos associados ao estudo das células estaminais embrionárias humanas e à aquisição de ovos humanos, ninguém conseguiu produzir, até a data, células estaminais embrionárias especificas de um paciente através deste procedimento. O desenlace desta terapia verificou-se em 2007 com a produção de iPS, um tipo de células estaminais que é especificamente de um paciente, relativamente fácil de gerar, e que não requer zigotos humanos ou a morte de embriões humanos. Fig. 2 – Clonagem terapêutica. (Fonte: Blog blog* da* andreza* )

5 Desde as épocas mais remotas que o cancro tem atormentado toda a humanidade. Certas evidências de cancro têm vindo a ser encontradas em ossos humanos fossilizados, múmias do antigo Egipto, e até nos primeiros escritos. Um documento datado de 1600 A.C. descreve como os médicos da altura tratavam o cancro da mama (embora o termo cancro não fosse ainda empregado) ao cauterizar o tecido afectado; o documento assinala que não existe cura para a doença. Assim, passamos agora a reflectir sobre a evolução da terapia com células estaminais neste campo oncológico.

6 A maneira tradicional de combate ao cancro (pós- -cirurgia ou até em substituição à mesma) tem sido a destruição de todas as células anormais, propensas a divisão, ao mesmo tempo que se tenta não destruir as células normais em divisão, no paciente. Porém, este conflito nem sempre é fácil de gerir, tendo em conta que os procedimentos letais para a maioria das células cancerígenas são igualmente letais para a maior parte das células normais. Por conseguinte, assim como as bactérias se podem tornar resistentes aos antibióticos, se os medicamentos forem administrados com muita frequência, também as células cancerígenas se podem tornar resistentes à quimioterapia e à radiação, pelo que passam a ser precisas doses cada vez mais elevadas para surtir o mesmo efeito. Fig. 3 – Célula cancerosa. (Fonte: Blog Abril )

7 E, no entretanto, a terapia pode provocar danos suficientes nas células normais para que haja um adoecer grave (ou até mesmo a morte) do paciente. Os investigadores têm feito outro tipo de abordagens, inclusive métodos de corte do fornecimento de sangue aos tumores. À medida que o tumor aumenta, as células centrais do tumor tornam-se cada vez mais distantes da fonte do tecido sanguíneo, passando o tumor a estabelecer os seus próprios vasos sanguíneos para alimentar as células do seu centro de massa. Logo, a teoria diz-nos que se se pode privar os tumores dos nutrientes que lhes são fornecidos através da irrigação sanguínea, acabará eventualmente morte celular (aqui talvez sem serem necessários produtos químicos ou radiação).

8 Passar da teoria à prática coloca uma série de desafios. Em primeiro lugar, qualquer droga que corte a irrigação celular (o fornecimento de sangue às células) tem que ser cuidadosamente administrada, de modo a não acabar com o suprimento de sangue aos restantes tecidos (tecidos normais). Em segundo lugar, se as CEs cancerígenas podem permanecer dormentes durante meses ou anos nos tecidos sem a sua própria fonte sanguínea (sem recorrer ao fornecimento de sangue do tecido), essas drogas não irão afectá-las até que elas comecem a crescer e formem tumores com o seu próprio provimento sanguíneo. E, para além disso, ninguém assegura que estas células regressem a um estado dormente quando confrontadas com ambientes hostis. Fig. 4 – Criança com cancro no Instituto Português de Oncologia (IPO). (Fonte: Blogue Doutor Enfermeiro)

9 Os cientistas estão também a investigar se podem marcar vias celulares específicas – tais como enzimas antioxidantes ou elementos reguladores do crescimento e morte celular – para poderem infiltrar CEs cancerígenas e destruir as células malignas. Diferentes meios podem ser activados em diferentes tipos de cancros, e as células normais podem depender absolutamente dos mesmos, por isso esta possibilidade requer um estudo bem mais aprofundado quer das células normais quer das cancerígenas. O cancro é a única área onde o estudo da estrutura e comportamento das células consideradas normais e anormais tem que decorrer forçosamente em conjunto.

10 Os cientistas precisam de aprender tanto quanto possam acerca de como se desenvolvem e funcionam as células normais, de forma a determinar, com exactidão, quais as diferenças entre células cancerígenas, e a revelar modos de travar a progressão do cancro. Os cientistas podem aplicar muitos dos procedimentos usados no estudo das CEs normais ao estudo das CEs cancerígenas. Por exemplo, eles podem ter CEs normais de um determinado tecido ou CEs pluripotentes (de blastocistos) e produzir alterações genéticas ao nível das células que crêem conduzir ao desenvolvimento de CEs cancerígenas.

11 Aí, então, podem injectar essas células modificadas em ratos com alterações genéticas específicas, permitindo aos investigadores a detecção de células cancerígenas. Depois os investigadores podem verificar se, de facto, as mudanças genéticas feitas nas CEs provocaram o desenvolvimento de CEs cancerígenas. Alguns investigadores estão também interessados em usar técnicas de transferência nuclear para transferir o núcleo de uma CE cancerígena para um óvulo, com o fim de tentar gerar células cancerígenas de raiz. Estes métodos oferecem aos cientistas novas formas de testar se as suas ideias sobre a génese e o desenvolvimento de certos cancros estão correctas.

12 Se os cientistas conseguem criar grandes quantidades de CEs cancerígenas em laboratório, conseguem também testar potenciais drogas cancerígenas, analisar os meios genéticos destas células anormais, e descobrir como destruí-las (sem matar o paciente). Os métodos biológicos das CEs fornecem, similarmente, aos cientistas, novas ferramentas para avançar no estudo do cancro. Equipamento como citómetros de fluxo que conseguem contar diferentes tipos de células e o testar processos como a criação de ratos modelo de doenças humanas pode ajudar os cientistas a descobrir CEs cancerígenas num ser humano, podendo assim extraí-las, purificá-las, e estudá-las tendo e vista a identificação dos seus fortes e susceptibilidades.

13 O conceito de CEs cancerígenas é, portanto, útil, quer como um meio de marcar e tratar quer como um meio de focar as células em falta e estudá-las ao pormenor para verificar o que as torna únicas/diferentes. Em termos de tratamento e cura de cancros, o caminho que se tem pela frente ainda é longo e sinuoso, mas os avanços na investigação desta área nos últimos 15 anos consagram a melhor promessa de descoberta no que diz respeito ao estudo de uma colecção de 100 ou mais doenças e, o mais importante, de como travá-las.

14 As células estaminais revelam-se cada vez mais uma boa aposta para um futuro melhor. Actualmente as células estaminais têm uma aplicabilidade maioritariamente no tratamento de doenças hemato-oncológicas. A eficácia destes tratamentos está já demonstrada para patologias como os referenciados em anexo. Com o avanço das tecnologias e da procura por uma maior longevidade, o Homem vê cada vez mais um futuro melhor nas células estaminais. As constantes descobertas de novas curas e tratamentos têm levado os cientistas a aprofundar melhor as investigações e experiências com células estaminais. Fig. 5 – Células estaminais (Fonte: Revista National Geographic, Junho de 2005)

15 Os objectivos actuais para os cientistas são a aplicabilidade de células estaminais em outras áreas, nomeadamente nas doenças degenerativas (doenças cardíacas, neurodegenerativas e doenças ósseas). Recentemente vários estudos têm comprovado que a administração de células do cordão umbilical consegue melhorar a recuperação de animais após lesões isquémicas cerebrais, como acidentes vasculares cerebrais (AVC), lesões cerebrais traumáticas e lesões hipóxico-isquémicas neonatais. Os trabalhos de investigação analisados por nós, mostram que após o transplante de células do cordão umbilical, em animais com dano cerebral isquémico, as células migram para a área lesada do cérebro, e algumas diferenciaram-se em células com fenótipos neuronais, gliais e vasculares endoteliais.

16 Além disso, os estudos publicados demonstram ainda que nos animais transplantados, a área lesada diminui, verificando-se uma relação inversa entre a quantidade de células do cordão umbilical transplantadas e a área lesada após o transplante. Os efeitos benéficos funcionais que têm sido observados estão na base dos ensaios clínicos a decorrer em crianças com paralisia cerebral e outras doenças neurológicas.

17 Uma das maiores promessas para o futuro, é a possível cura de VIH com células estaminais. Timothy Ray Brown submeteu-se a uma cirurgia com células estaminais em 2007 que, segundo um estudo científico, lhe curou a infecção do VIH, com um tratamento que lhe podia ter custado a vida. O norte-americano Timothy Ray Brown tomava um cocktail de comprimidos para combater o VIH desde 2003, apesar de sofrer desta doença desde Em 2006, descobriu que sofria de leucemia mielóide e, determinado a curar esta forma de leucemia, submeteu-se a um tratamento de alto risco. Fig. 6 – Timothy Ray Brown numa imagem que marcou a capa de muitas revistas, nas quais ficou conhecido como O homem que se curou da SIDA. (Fonte: Site da revista HIV Plus Magazine )

18 Parou a sua medicação de anti-retrovirais e, no Charité, o hospital da Universidade de Berlim, iniciou um tratamento de quimioterapia, que destruiu grande parte das suas células imunitárias, e ainda radiação em todo o corpo, antes de realizar um transplante de células estaminais, acto a que aproximadamente um em cada três pacientes não sobrevive. Mas Timothy Ray Brown sobreviveu, livrou-se do seu tipo de leucemia e, como se não bastasse, as células estaminais parecem ter curado também a infecção do VIH.

19 Quando os médicos alemães procuraram um dador compatível com o norte-americano, viram que havia a hipótese de transplantarem uma particular mutação genética que afecta os linfócitos T, as células responsáveis por travar o principal alvo do VIH, a proteína CCC5 (ou CXCR4). Esta mutação genética está presente numa ínfima percentagem da população mundial e torna essas pessoas quase imunes ao VIH. Assim, as células estaminais necessárias à cirurgia de Timothy Ray Brown, foram recolhidas da medula óssea de uma destas pessoas que possuem o gene raro e recolocadas no norte-americano.

20 A operação decorreu em Fevereiro de 2007 e Timothy, com o seu organismo praticamente indefeso, graças aos tratamentos pré-cirúrgicos, "viu" as saudáveis (e resistentes ao VIH) células formarem o seu sistema imunitário. O caso deste homem que procurou tratamento para leucemia, com resultados positivos, e acabou por se ver livre do VIH, tem sido acompanhado desde 2007, já que desde então os resultados pareciam prometedores e levou mesmo a um novo estudo, pois este ficou curado do VIH o que poderá ser um enorme avanço para a ciência.

21 Doenças em que podem ser utilizadas células estaminais do sangue do cordão umbilical Doenças oncológicas Leucemia linfoblástica aguda (LLA) Leucemia mielóide aguda (LMA) Leucemia mielóide crónica (LMC) Leucemia mielomonocítica Tumores sólidos (ex. neuroblastoma ou retinoblastoma) Doença de Hodgkin Linfomas não-Hodgkin Anemia Refractária Mielofibrose Mastocitose sistémica

22 Doenças em que podem ser utilizadas células estaminais do sangue do cordão umbilical Síndrome linfoproliferativo autoimune Histiocitose familiar Histiocitose das células de Langerhans Linfohistiocitose hemofagocitica Granulomatose linfomatosa Síndrome infantil da monossomia do cromossoma 7 Deficiências medulares Anemia aplástica Anemia de Fanconi Anemia diseritropoiética congénita Anemia de Blackfan-Diamond Anemia sideroblástica congénita

23 Doenças em que podem ser utilizadas células estaminais do sangue do cordão umbilical Anemia hipolinfoproliferativa Aplasia eritróide pura Neutropenia cíclica Neutropenia autoimune (severa) Síndrome de Evans Hemoglobinúria paroxística nocturna Doença de Glanzmann (desordem plaquetária) Trombocitopénia amegacariocítica Síndrome de TAR (Trombocitopénia sem rádio) Trombocitopénia neonatal severa Dermatomiosite juvenil Xantogranuloma juvenil

24 Doenças em que podem ser utilizadas células estaminais do sangue do cordão umbilical Alfa talassémia intermédia (Doença da hemoglobina H) Alfa talassémia major (Hydrops fetalis) Anemia falciforme Imunodeficiências Imunodeficiência combinada severa (SCID), entre as quais: Síndrome de Omnen SCID com deficiência de Adenosina Deaminase (ADA-SCID) SCID ligada ao cromossoma X Síndrome de Ataxia-telangiectasia Síndrome de DiGeorge Síndrome de Wiskott Aldrich

25 Doenças em que podem ser utilizadas células estaminais do sangue do cordão umbilical Agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X Doença granulomatosa crónica Deficiência IKK gama Hipogamaglobulinemia Síndrome linfoproliferativo ligado ao cromossoma X Doenças metabólicas Adrenoleucodistrofia Doença de Gunther Doença de Gaucher Síndrome de Hunter (MPS-II) Síndrome de Hurler (MPS-I) Síndrome de Hurler-Scheie

26 Doenças em que podem ser utilizadas células estaminais do sangue do cordão umbilical Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS-VI) Síndrome de Sanfilippo (MPS-III) Síndrome de Hermansky-Pudlak Mucolipidose tipo II, III Alfa manosidose Síndrome de Neimann Pick Síndrome de Sandhoff Doença de Tay Sachs Doença de Krabbe Leucodistrofia metacromática Fucosidose (Doença da deficiência de fucosidose) GM1 Gangliosidase

27 Doenças em que podem ser utilizadas células estaminais do sangue do cordão umbilical Pancitopenia Síndrome de Kostmanns Síndrome de Schwachman-Diamond Hemoglobinopatias Beta talassémia major Doença de Wolman Outras doenças Esta lista foi elaborada a partir do artigo científico Moise KJ Umbilical Cord Stem Cells Obstet Gynecol 2005;106: , do site do Programa Nacional de Dadores de Medula dos EUA (www.marrow.org) e do site

28 Nota: Vídeo criado por nós para a palestra realizada no passado dia 5 de Abril: «Células Estaminais – Ciência, Ética e Jurídica, que contou com a participação do Prof. Doutor Daniel Serrão. Clique na imagem

29 Revista Lusófona de Ciência e Medicina Veterinária (2008). Investigação com Células Estaminais – Abordagem Ética. Página consultada a 10 de Março. «http://revistas.ulusofona.pt/index.php/rlcmv/article/viewFile/1116/925». Sapo Saúde (2011). Células Estaminais. Página consultada a 10 de Março. «http://saude.sapo.pt/saude-em-familia/casal-e-gravidez/artigos-gerais/celulas- estaminais.html». Trabalho Nota 10 (2010). Célula Tesouro. Página consultada a 11 de Março de «http://www.trabalhonota10.com.br/biologia/citologia-e-embriologia/celula- mae.html». Vatican (2000). Declaração sobre a produção e o uso científico e terapêutico das células estaminais embrionárias humanas. Página consultada a 11 de Março. «http://www.vatican.va/roman_curia/pontifical_academies/acdlife/documents/rc _pa_acdlife_doc_ _cellule-staminali_po.html».

30 Goldstain, Lawrence (2010). Stem Cells for Dummies. USA: Wiley. Lanza, Robert (2009). Essentials of Stem Cell Biology. Canada: ELSEVIER. Manso, Sofia (2005), "O poder das células estaminais", Revista Xis, 329, Minger, Stephen (2011). Stem Cell Engineering. New York: Springer. Panno, Joseph (2010). Stem Cell Research. USA: Facts on File. Treleaven, Jennifer (2009). Stem Cell Transplantation. China: ELSEVIER.


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