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Esclerose Múltipla 4º ano de Medicina Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC.

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1 Esclerose Múltipla 4º ano de Medicina Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC

2 O que é a Esclerose Múltipla? Doença inflamatória, desmielinizante específica para o SNC Doença inflamatória, desmielinizante específica para o SNC Início no adulto jovem Início no adulto jovem Padrão mais frequente - evolução por surtos Padrão mais frequente - evolução por surtos Maior causa de incapacidade por doença neurológica não traumática Maior causa de incapacidade por doença neurológica não traumática Prevalência Portugal 50/ (Dr João Sá) Prevalência Portugal 50/ (Dr João Sá)

3 EM Patologia Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal) Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal) J.Cruveillier ( ) R. Carswell ( ) Charcot

4 Condução nervosa normal e na EM

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6 Doenças desmielinizantes SNP Sindroma de Guillain Barré Sindroma de Guillain Barré Polineuropatia Inflamatória Crónica Polineuropatia Inflamatória Crónica Polineuropatia Inflamatória Crónica Recorrente Polineuropatia Inflamatória Crónica RecorrenteSNC Encefalomielite pós infecciosa (ADME) Encefalomielite pós infecciosa (ADME) Esclerose múltipla forma primária progressiva ±15% Esclerose múltipla forma primária progressiva ±15% Esclerose múltipla protótipo forma Surto- Remissão Esclerose múltipla protótipo forma Surto- Remissão

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8 Sintomas iniciais na EM Fraqueza em 1 ou + membros 40% Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22% Nevrite óptica 22% Parestesias 21% Parestesias 21% Diplopia 12% Diplopia 12% Vertigem 5% Vertigem 5% Alterações da micção 5% Alterações da micção 5% Outros < 5% Outros < 5%

9 Sintomas major na MS / sistemas envolvidos Nevrite óptica N. Óptico Nevrite óptica N. Óptico Espasticidade e FM Sist. Motor Espasticidade e FM Sist. Motor Disestesias,formigueiros,queimar Sist.sensitivo Disestesias,formigueiros,queimar Sist.sensitivo Incoodenação desequilíbrio e tremor Cerebelo Incoodenação desequilíbrio e tremor Cerebelo Diplopia,disfagia disfonia Tronco cerebral Diplopia,disfagia disfonia Tronco cerebral Disfunção da bexiga, intestino e sexual Autonómicos Disfunção da bexiga, intestino e sexual Autonómicos Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais Fadiga e sintomas paroxísticos Fadiga e sintomas paroxísticos

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14 Distribuição Mundial da EM

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17 ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS IRMÃOS

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20 Esclerose Múltipla - formas clínicas Surto -Remissão Primária Progressiva Progressiva com Surtos Seundária Progressiva a seguir à Surto-Remissão

21 Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359: Relapse Remitting Secondary Progressive Disability Cerebral Volume Clínical threshold Inflammation Axonal Loss Inflammation, Plasticity and Remyelinization Axonal loss Infammation Remyelinization Axonal loss Early inflammation and axonal lesion Early treatment

22 Forma Surto-Remissão Mais frequente 80-85% casos Mais frequente 80-85% casos Evolui por episódios de agravamento neurológico surtos (24H a 1 Mês) Evolui por episódios de agravamento neurológico surtos (24H a 1 Mês) Após um surto a recuperação espontânea parcial é a regra Após um surto a recuperação espontânea parcial é a regra Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do tempo Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do tempo Não há relação directa entre o nº de surtos e a incapacidade Não há relação directa entre o nº de surtos e a incapacidade

23 Critérios essenciais de diagnóstico de MS Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante

24 Diagnóstico diferencial Doenças Autoimunes Encefalomielite Aguda Dessiminada LES S Sjögren Behecet Poliarterite Nodosa Sarcoidose Doenças Infecciosas Lyme Sífilis HIV Outras Adrenoleucodistrofia Citopatias Mitocondriais Malformação Arnold Chiari Déficit de B12 AVC Trauma

25 MS-critérios de diagnóstico Mc Donald Clínica Lesões objectivas Exames Complementares Clínica Lesões objectivas Exames Complementares 2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS 2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS 2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 ou outro surto c/ outra localização ou outro surto c/ outra localização 1 2 ou + disseminação no tempo por RMN 1 2 ou + disseminação no tempo por RMN ou 2º surto ou 2º surto 1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN 1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T2 Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T2 ou RMN medular 2 ou RMN medular 2 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+

26 Diagnóstico diferencial exames complementares Ressonância Magnética Nuclear Ressonância Magnética Nuclear Estudo do Liquor Cefalorraquideo Estudo do Liquor Cefalorraquideo –citoquímico e electroforético Potenciais Evocados Potenciais Evocados –Visuais –Somatossensitivos –Auditivos –Motores Estudos bioquímicos e serológicos do sangue Estudos bioquímicos e serológicos do sangue

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38 Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo normal anormal LCR Bandas Oligoclonais ausentes Bandas Oligoclonais presentes

39 Potenciais Evocados Visuais normal anormal

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41 Características da EM Autoimune? Autoimune? Lesões desmielinizantes espalhadas pelo SNC placas Lesões desmielinizantes espalhadas pelo SNC placas Diferentes sítios atingidos em tempos diferentes Diferentes sítios atingidos em tempos diferentes

42 Dois fenómenos patológicos essenciais: Inflamatório – responsável pelos surtos Inflamatório – responsável pelos surtos Degenerativo – responsável pela fase progressiva a outras doenças Degenerativo – responsável pela fase progressiva a outras doenças Qual é o 1º ? Qual é o 1º ?

43 ? MS initiation Deregulated Immune Response Inflammatory CNS injury Degenerative CNS injury

44 Padrões de Demielinização I – Demielinização 15% mediada por macrofagos ( imunidade celular) mediada por macrofagos ( imunidade celular) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia Demielinazação II – Demielinazação 58% Anticorpos e complemento ( imunidade celular +humural) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia + inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia + Anticorpos activação do complemento dirigidos contra componentes da mielina C.F. Lucchinetti, H. Lassmann

45 Padrões de Demielinazação fase precoce activa III – Distrofia Distal do Oligodendrocito 26% Inflamação Cels T +Macrófagos + vasculite Cels T +Macrófagos + vasculite + Degenerescência distal OG -apoptosis OG -remielinização limitada Causa : Hypoxia, Virus? (PML) Causa : Hypoxia, Virus? (PML) IV- Lesão Primária do Oligodendrocito 1% Desimelinização secundaria associada a Macrófagos (inflamação Tipo I, mas… periplaca) Degenerescência extensa dos OG! Causa: Defeito Genético dos OG? C.F. Lucchinetti, H.Lassmann

46 Reação inflamatória e destruição da mielina 4 padrões 1-desmielinização por macrofagos 2-desmielinização por macrofagos imunoglobulinas e complemento 3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal dos oligodendrócitos e apotosis destes 4-degeneração primária dos oligodendrócitos c/destruição secundária da mielina

47 Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease duration

48 EM - alterações observáveis nos estudos patológicos: EM - alterações observáveis nos estudos patológicos: –Edema –Inflamação –Desmielinização –Remielinização –Gliose (esclerose- cicatriz) –Lesão do axónio Consequência da inflamação trans-secção axonal Consequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo Processo degenerativo

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50 Imunomodulação na EM CÉLULAS PRO-INFLAMATÓRIAS CÉLULAS REPARADORAS Th1 Th2 INF-γ, TNF α/β IL-1, 2 e 12 Macrófagos INF- β, TGF β IL-4, 5, 6 e 10 Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE

51 Abordagem terapêutica da MS Tratamento Modificador da Doença CIS, RRMS, RPMS, SPMS, PPMS, CATASTROFICA MS Tratamento dos Surtos Tratamento dos Sintomas Tratamento dos Sintomas Reabilitação - multidisciplinar Reabilitação - multidisciplinar

52 Fármacos Modificadores da MS Immunomoduladores Immunomoduladores Interferons and Copaxone Interferons and Copaxone Imunoglobulina G IV Imunoglobulina G IV Immunosupressores Immunosupressores Mitoxantrone Mitoxantrone Ciclofosfamida Ciclofosfamida Azatioprina, Metotrexato, Mycophenolato mofetil Azatioprina, Metotrexato, Mycophenolato mofetil Anticorpos Monoclonais Anticorpos Monoclonais Natalizumab Natalizumab Rituximab, Alentizumab..... Terapêutica Imuoablativa Plasmaferese + 64 ensaios clinicos

53 Fármacos Aprovados para MS Imunomuduladores (benefício relativo!$$$) Imunomuduladores (benefício relativo!$$$) ( nº Surtos 30% Carga lesional RM) –Interferões 1b1b – Betaferon 1 amp sc dias alternados 1a1a –Avonex – 1 amp IM / sem –Rebif 22 e 44 1 amp sc 3x semana –Copaxone 4 aa à Proteina básica da mielinadesvio imunidade (1 amp sc diária) 4 aa à Proteina básica da mielinadesvio imunidade (1 amp sc diária) Natalizumab – inibe moleculas de adesão VL4 Natalizumab – inibe moleculas de adesão VL4 (+ eficaz nºSurtos 68% carga lesional $$$$$)

54 PROGNÓSTICO VITAL Apenas ligeiramente diminuído (estudos mais recentes) 75% de sobrevivência aos 25 anos 75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida 15% aos 25 anos fumar 1 maço cigarros /dia Redução da esperança de vida 15% aos 25 anos fumar 1 maço cigarros /dia Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc 33 A - Fem

55 Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Favorável Recuperação Recuperação completa completa Frequência dos surtos Frequência dos surtos baixa baixa Intervalo 1º-2º surtos Intervalo 1º-2º surtos > 1 ano > 1 ano Tempo para EDSS 3 Tempo para EDSS 3 longo longoDesfavorável Recuperação incompleta Recuperação incompleta Frequência dos surto alta Frequência dos surto alta Intervalo 1º-2º surtos Intervalo 1º-2º surtos < 6 meses < 6 meses Tempo para EDSS 3 Tempo para EDSS 3 baixo baixo

56 Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Favor á vel Favor á vel Sexo – Fem Sexo – Fem Idade in í cio + jovem < 40 anos Idade in í cio + jovem < 40 anos Sintomas iniciais Sintomas iniciais – nevrite ó ptica – sintomas sensitivos – diplopia / vertigem – piramidal agudo – piramidal agudo aferentes monorregionais aferentes monorregionais Desfavor á vel Desfavor á vel Sexo – Masc ? Sexo – Masc ? Idade in í cio + velho >40 anos Idade in í cio + velho >40 anos Sintomas iniciais Sintomas iniciais – polirregionais – sintomas cerebelosos – psiqui á tricos – piramidal insidioso – piramidal insidioso eferentes, polirregionais eferentes, polirregionais

57 Indicadores de prognóstico Frequência dos surtos é controversa, mas…. é controversa, mas…. 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 13 anos se 2 a 4 surtos n= anos se 2 a 4 surtos n= anos se < 2 n= anos se < 2 n=452 (Weinshenker e al Brain 112: ,1989 ) (Weinshenker e al Brain 112: ,1989 )


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