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CÉLULAS TRONCO E TERAPIAS CELULARES Rosalia Mendez-Otero Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho/UFRJ Instituto do Milenio de Bioengenharia.

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1 CÉLULAS TRONCO E TERAPIAS CELULARES Rosalia Mendez-Otero Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho/UFRJ Instituto do Milenio de Bioengenharia Tecidual

2 OBJETIVO ESTABELECER TERAPIAS CELULARES PARA DOENÇAS CRÔNICO- DEGENERATIVAS E LESÕES TRAUMÁTICAS DO SISTEMA NERVOSO OBJETIVO ESTABELECER TERAPIAS CELULARES PARA DOENÇAS CRÔNICO- DEGENERATIVAS E LESÕES TRAUMÁTICAS DO SISTEMA NERVOSO

3 O TECIDO NERVOSO É FORMADO POR NEURÔNIOS, ASTRÓCITOS, OLIGODENDRÓCITOS E MICROGLIA Soares-Mota, 2002 IBCCF/UFRJ

4 HÁ CERCA DE 35 TIPOS DIFERENTES DE NEURÔNIOS NO SN

5 OS NEURÔNIOS SE COMUNICAM ENTRE SI E COM OS MÚSCULOS ATRAVÉS DE SINAPSES

6 Freitas et al., 2003 IBCCF/UFRJ OS ASTRÓCITOS ESTÃO ENVOLVIDOS EM DIFERENTES TIPOS DE PATOLOGIAS

7 OS OLIGODENDRÓCITOS FORMAM A BAINHA DE MIELINA

8 A MICROGLIA ESTÁ ENVOLVIDA EM REAÇÕES INFLAMATÓRIAS NO SN

9 DIFERENTES PATOLOGIAS AFETAM DIFERENTES CÉLULAS PARKINSON : degeneração dos neuronios da substancia negra que produzem dopamina ELA: degeneração dos neuronios motores da medula espinhal ALZHEIMER: degeneração de diferentes neuronios em diferentes regiões AVC: perda de neurônios em areas motoras e sensoriais DOENÇAS DESMIELINIZANTES: degeneração de oligodendrócitos LESÕES TRAUMÁTICAS DE MEDULA ESPINHAL: lesão de neuronios motores, interneuronios, fibras sensitivas e motoras

10 CÉLULAS TRONCO Células não especializadas com capacidade de auto- renovação Podem originar os diferentes tipos celulares do organismo Podem ser obtidas do embrião, do feto e do adulto Podem ser usadas para estudar o desenvolvimento normal, para o screening de drogas e toxinas, e para substituir células lesadas em diferentes tipos de doenças.

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13 CÉLULAS TRONCO EMBRIONÁRIAS ES (embryonic stem cells)

14 ES (embryonic stem cells) são obtidas de blastocistos

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18 ES Humanas

19 Primeira linhagem de ES humanas derivadas de blastocistos doados James Thomson-1998 University of Wisconsin -USA

20 64 linhagens -2001

21 N. England J. Med 350, March 25, 2004

22 ES Humanas 20 /05/2004 INAGURADO O PRIMEIRO BANCO DE CÉLULAS TRONCO EMBRIONÁRIAS DO MUNDO MRC, Biotec &Biolo Sci. Research Council INGLATERRA

23 Clonagem terapêutica

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25 Nature, 20 June 2002

26 ES Humanas Questões científicas Éticas Religiosas Legais

27 Pluripotentes, podem dar origem a todos os tipos celulares Proliferam muito rapidamente permitindo a obtenção de um grande número de células Frequentemente formam teratomas quando injetadas CÉLULAS TRONCO EMBRIONARIAS (ES)

28 Terapia celular com células fetais

29 NA DOENÇA DE PARKINSON OS NEURONIOS DOPAMINERGICOS DA SUBSTÂNCIA NEGRA DEGENERAM

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31 CÉLULAS TRONCO DO ADULTO

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33 CÉLULAS TRONCO DO ADULTO Raras, difíceis de identificar e purificar Podem gerar precursores ou progenitores que se dividem e dão origem a células diferenciadas Algumas mostram plasticidade, i.e, podem dar origem a células de outros tecido Se dividem lentamente Pluripotentes, podem dar origem a todos os tipos celulares Proliferam muito rapidamente permitindo a obtenção de um grande número de células Frequentemente formam teratomas quando injetadas CÉLULA STRONCO EMBRIONARIAS (ES)

34 Nature Medicine (1998) 4:

35

36 É possível aumentar a neurogenese no adulto ?

37 Mecanismos fisiológicos de modulação da neurogênese Envelhecimento Kuhn et al, Neurogenesis in the Dentate Gyrus of the Adult Rat: Age-Related Decrease of Neuronal Progenitor Proliferation Fatores genéticos Kempermann et al, Genetic influence on neurogenesis in the dentate gyrus of adult mice Atividade física van Praag et al, 1999 Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus Metabolismo hormonal Shingo et al, Pregnancy-stimulated neurogenesis in the female forebrain mediated by prolactin Bridges et al, Prolactin-induced neurogenesis in the maternal brain Dieta Lee et al, Dietary restriction increases the number of newly generated neural cells, and induces BDNF expression, in the dentate gyrus of rats Estresse Gould et al, Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA

38 Mecanismos patológicos de modulação da neurogênese Insultos isquêmicos Arvidisson et al, Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke Traumas Rice et al, Proliferation and neuronal differentiation of mitotically active cells following traumatic brain injury Surtos epiléticos Parent et al, Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus

39 A A B B Ativo Controle

40 Quantificação de células BrdU + no giro denteado Jacini et al., 2003

41 AS CÉLULAS TRONCO NEURAIS PODEM SER USADAS EM TERAPIAS?

42 Estimulação da neurogenese por fatores tróficos?

43 Nature Cell Biology (2001) 3: DERME DE RATOS JOVENS E ADULTOS E COURO CABELUDO HUMANO DÃO ORIGEM A NEURONIOS, GLIA, MUSCULO LISO E ADIPOCITOS É possível obter neuronios a partir de outros tecidos ?

44 Plasticidade das células tronco de medula óssea

45 Perin et al., (2003) Transendocardial, autologus bone marrow cell transplantation in severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 107: Vilas-Boas et al., (2003) Bone marrow cell transplantation to the myocardium of a patient with heart failure due to chagas cardiomyopathy. A case report. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, no prelo. Terapias com células de medula óssea em pacientes com doenças cardiacas

46 Propriedades das Céls. Tronco do adulto 1.Retirada do próprio paciente 2.Migração e disseminação no SNC 3.Tropismo por áreas enfermas 4.Manipulação fácil com agentes virais ou ñ virais? 5.Integração na citoarquitetura e liberação de substâncias? 6.Proliferam lentamente.

47 Estratégias 1.Transplante de céls. tronco para diferenciação em neurônios, astrocitos ou oligodendrócitos 2. Céls. tronco como liberadoras de fatores tróficos ou citocinas. 3.Céls. tronco para alterar sistema imunológico e/ou fenomenos inflamatórios

48 Estratégia Estabelecimento de modelo animal da doençaEstabelecimento de modelo animal da doença Teste em animal das terapias celularesTeste em animal das terapias celulares Elaboração do protocolo clínico fase IElaboração do protocolo clínico fase I Submissão do protocolo às comissões de ética das institutições envolvidas e à CONEPSubmissão do protocolo às comissões de ética das institutições envolvidas e à CONEP Inicio das terapiasInicio das terapias

49 AVC (Acidente vascular cerebral isquemico). Terceira causa de óbito em paises desenvolvidos. Brasil: primeira ou terceira dependendo do estado. Principal causa de incapacitação em indivíduos adultos. 85% são isquêmicos e 15% hemorrágicos. Única terapia disponível: rtPA (ativador do plasminogênio tissular recombinante) até 3 hs após o início dos sintomas tissular recombinante) até 3 hs após o início dos sintomas (só 1% dos pacientes recebem este tratamento) (só 1% dos pacientes recebem este tratamento)

50 Brott & Bogousslavsky. NEJM 2000;343:710 Fisiopatogenia

51 AVC ISQUEMICO

52 Modelo experimental de AVC isquemico: MCAo (middle cerebral artery oclusion)

53 CÉLULAS DA MEDULA ÓSSEA MARCADAS COM 9-O-GD3 (VERMELHO) E COM DAPI (AZUL) COSTA, M.R. IBCCF/UFRJ

54 vaso

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56 Melhora funcional após a terapia celular

57 Mecanismo de ação das células tronco mesenquimais

58 Mecanismo de ação das células tronco mesenquimais no SN Estimulação da neurogenese por fatores tróficos? Recuperação de células por fatores tróficos? Modulação de fenomenos inflamatórios?

59 Estratégia Estabelecimento de modelo animal da doençaEstabelecimento de modelo animal da doença Teste em animal das terapias celularesTeste em animal das terapias celulares Elaboração do protocolo clínico fase IElaboração do protocolo clínico fase I Submissão do protocolo às comissões de ética das institutições envolvidas e à CONEPSubmissão do protocolo às comissões de ética das institutições envolvidas e à CONEP Inicio das terapiasInicio das terapias

60 Estudos clínicos em andamento no Brasil LESÕES TRAUMÁTICAS DE MEDULA ESPINHAL: ESTUDO CLÍNICO FASE I CONCLUIDO (30 pacientes) USP/SP- ERIKA KALIL E TARCISO BARROS DOENÇAS DESMIELINIZANTES (ESCLEROSE MULTIPLA): ESTUDO CLÍNICO FASE I JÁ EM ANDAMENTO- USP/RB- JULIO VOLTARELI AVC: PROTOCOLO CLÍNICO TRAMITANDO- PROCARDIACO E HUCFF/UFRJ- MARIA LUCIA F. MENDONÇA E GABRIEL DE FREITAS

61 ESTUDOS EM ANDAMENTO NO BRASIL ELA: MODELO EXPERIMENTAL JÁ ESTABELECIDO, PROTOCOLO CLÍNICO EM DISCUSSÃO EPILEPSIA: MODELO EXPERIMENTAL JÁ ESTABELECIDO, EXPERIMENTOS COM CÉLULAS EM ANDAMENTO PARKINSON : MODELO EXPERIMENTAL EM PRIMATAS ESTABELECIDO LESÃO DE NERVO PERIFÉRICO: RESULTADOS NO MODELO EXPERIMENTAL (ROEDORES) FAVORÁVEIS

62 . Arthur Giraldi-Guimarães. Camila Z. do Valle. Denise de F. Campos. Fernanda de M. Gubert.. Leda M. Keim. Victor T. R. Resende. Virginia B. C. de Lima. Isis Nascimento. Pedro M. P. Coelho. Wantuir jacini. Elica L. leite. Raquel M. B. Mendez. Daniel A. S. A. Vieira João Paulo C. M. Silva. Mauro L. M. Pinto. M. Clara Nascimento Laboratório de Neurobiologia Celular e Molecular- IBCCF/UFRJ Professor Associado: Marcelo F. Santiago

63 Estudos clinicos Hospital Pro-Cardiaco: Hans Donman M. Lucia F. de Mendonça HUCFF/UFRJ: Gabriel R. de Freitas Charles Andre

64 Estudos clinicos UNIFESP: Luiz E. Mello Acary de Souza USP/Ribeiraõ Preto: Julio Voltareli PUC/RS: Jaderson Costa da Costa

65 Coordenador: Ricardo Ribeiro dos Santos MCT/CNPq

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