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ENCONTRO INFECÇÕES E TB GOIANIA 2012 MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E TB José Roberto Lapa e Silva Faculdade de Medicina Universidade.

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1 ENCONTRO INFECÇÕES E TB GOIANIA 2012 MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DAS INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E TB José Roberto Lapa e Silva Faculdade de Medicina Universidade Federal do Rio de Janeiro

2 DELINEAMENTO Relevância do tema Resposta imune inflamatória na porta de entrada - Papel dos neutrófilos Resposta imune na infecção latente - Papel do granuloma Resposta imune na doença ativa - Imunossupressão na TB ativa Conclusões

3 RELEVÂNCIA DA PESQUISA EM IMUNOLOGIA DA TB

4 Partículas levitantes Partículas levitantes A transmissão aerógena da tuberculose A transmissão aerógena da tuberculose FOCO (+++) FOCO (+++) Partículas infectantes Partículas infectantes CONTATO Partículas maiores que se depositam Partículas maiores que se depositam Raios solares ultra-violetas Matam bacilos Fernando Fiuza de Mello

5 Em 70% das pessoas que inalam bacilos, eles são detidos na porta de entrada por barreiras e imunidade inata A depuração mucociliar é importante mecanismoss de defesa contra a TB Células e substâncias contribuem para o controle da infecção

6 Nidação do bacilo no alvéolo Fagocitose pelo macrófago alveolar Infecção: uma transmissão bem sucedida Crescimento livre Fernando Fiuza de Mello

7 Alvéolo Capilar Macrófago Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Diseminação hematogênica intra-monócito Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Diseminação hematogênica intra-monócito Polimorfo Monócito Linfócito Fernando Fiuza de Mello

8 Neutrófilos participam da fase inicial do estabelecimento da infecção por TB Ectossomas são vesículas dos neutrófilos que suprimem a ação micobactericida dos macs (Duarte TA, Tuberculosis 2012)

9 Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Fagocitose Crescimento livre do bacilo intra macrófago Macrófago Lisossoma Fagossoma Lisofagossoma (de fusão) Atividade bacilar bloqueando a fusão fagossoma+lisosso ma e novas fagocitoses Rompimento do fagossoma e do lisofagosoma Fernando Fiuza de Mello

10 Imunidade na TB: Sinalização MHC1Sinalização MHC2 L.T-CD3/8 L.T-CD3/4 Macrófago 4 L.T-CD8 Ativação L.T-CD4 Th 0 Ativação L.Tm Th 1 Th 2 Diferenciação Ativação do macrófago produção de peróxidos limitação das lesões IL2 + IT IL8 e outras TFN - das lesões IL4, 5,12 e outras Atividade citotóxica e ação de grânulos Ativação Grânulos bactericidas Grânulos bacteriostáticos

11 Modelo esquemático do granuloma Necrose caseosa Capilar Ptose vascular Macrófago Célula de Langhan s Linfócito auxiliar Polimorfo nuclear Linfócito modulador Fernando Fiuza de Mello

12 José Roberto Lapa e Silva Granulomas tuberculosos com necrose caseosa (HE)

13 José Roberto Lapa e Silva Células epitelióides formando paliçada em torno do granuloma (IPX, RFD9)

14 José Roberto Lapa e Silva Células dendríticas presentes no infiltrado em torno do granuloma (IPX, RFD1)

15 DIFERENTES ESTÁGIOS DO GRANULOMA Reece & Kaufmann. Curr Opin Microbiol 2012

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18 HYPOTHESIS Active TB is marked by a relative immunodepression in the affected host Despite the increased expression of defense molecules, some individuals evolve to uncontrolled disease Possible explanation: increased production of deactivating cytokines in the lungs, such as IL-10 or TGF-beta

19 STRATEGY Use of bronchoalveolar lavages to investigate lung immune response during the development of active TB Investigation of phenotypic changes in lung cells, production of cytokines, expression of cytokine genes, enzymes and receptors during the development of active disease

20 Co-expression of activating and deactivating cytokines in BAL lysates Bonecini-Almeida MG et al. Inf. Immun. 2004; 72:2628

21 Presence of biologically active TGF-b ligand in BAL supernatants Bonecini-Almeida MG et al. Inf. Immun. 2004; 72:2628

22 Presence of cytokines in BAL supernatants Bonecini-Almeida MG et al. Inf. Immun. 2004; 72:2628

23 Correlation Between CFP32 (Rv0577) and IL-10 in Sputum of Patients with Active Pulmonary Tb Huard RC et al. Inf. Immun. 2003; 71:8871 R 2 = 0.58

24 STRATEGY Collection of induced sputum from bacteriologically confirmed TB patients at the time of diagnosis and at the following times during treatment: 15 DAYS 30 DAYS 60 DAYS 180 DAYS

25 Host immune markers for TB We compared cases of TB (n=30), other lung diseases/OLD (n=11), health workers/HCW (n=16) at time of diagnosis; TB cases were followed at 15, 30, 60, and 180 days of treatment; Cell pellets of induced sputum were lysed, mRNA extracted, and real-time PCR performed; Gene expression relative to GAPDH for each mediator was established.

26 Host immune markers for TB The following set of genes were evaluated: - Genes that impair Th-1 immunity: IL- 10, TGFβ-RI and II, IRAK-M, SOCS 1 and 3, IL1Rn, IDO - Genes that promote Th-1 immunity: IFN-γ,IL-12-p35 and p40, IL-23-p19, TNF-α, NEMO - Genes that affect both Th-1 and Th-2 responses: CD80, CD86, TLR2

27 Host Mediators as Surrogate Markers for TB Diagnosis and Response to Anti-TB Treatment Almeida et al. J Immunol 2009

28 PROTEIN EXPRESSION IN SPUTUM SUPS IN TB AND CONTROL SUBJECTS Almeida et al. J Immunol 2009

29 Sumário dos achados Casos de TB expressaram > níveis de mediadores que se contrapõem à resposta tipo Th1 Altos níveis de mediadores intra (SOCS e IRAK-M) e extracelulares (IL-10,, IDO, etc.) que suprimem a resposta imune Estes mediadores são uma resposta direta ao Mtb, pois diminuem muito aos 30 D de tratamento. Almeida et al. J Immunol 2009

30 PROPOSED SCHEMATIC VIEW OF IMMUNE REGULATION IN TB Ho & Lapa e Silva. Discov Med 2010

31 Hypothesis Aim High levels of IL-10 in the lungs of M.tb. infected subjects could facilitate the development of active disease and recurrence of TB. To investigate the levels of IL-10 and IFN-gamma in the lungs at TB diagnosis and during anti-TB chemotherapy and to correlate these levels to relapse rates over a long follow-up period Lago PM et al. Int J Tuberc Lung Dis 2012

32 Results IL-10 and IFN-gamma were both present in the lungs of TB patients at all time points but only IL-10 showed two patterns at the end of the treatment Lago PM et al. Int J Tuberc Lung Dis 2012

33 TWO PATTERNS OF IL-10 IN TB PATIENTS IN SERIAL INDUCED SPUTUM Red bars represent the median of IL-10 values for each time point. Limit of detection 5 pg/ml. Pattern 1: IL-10 levels decreased until Day 60 of treatment and increased at Day 180 Pattern 2: IL-10 levels decreased until Day 60 of treatment and decreased even further at Day 180 Lago PM et al. Int J Tuberc Lung Dis 2012

34 TB recurrence and the two IL-10 patterns 20 patients had a follow up of months: six had other TB episodes and 14 didnt; Out of the six cases with TB recurrence, - FIve had Pattern 1 - One had Pattern 2 [OR: 30,0 (CI 95% = 2, ,3), p= 0,0072 (Fishers exact test)]; Lago PM et al. Int J Tuberc Lung Dis 2012

35 CONCLUSÕES A TB latente (LTBI) é um dos maiores desafios da saúde pública mundial (reservatório de 2 bi de pessoas, do qual sairão os casos ativos) Os mecanismos de transição da LTBI para TB ativa são largamente desconhecidos A imunossupressão própria da TB ativa resulta em maior morbidade e mortalidade O estudo da imunopatogenia da TB ajudará a encontrar respostas para estas questões


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