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Avanços da Epidemiologia Genética da Hanseníase Marcelo Távora Mira PUCPR 18/04/2006 Treinamento dos procedimentos laboratoriais nas baciloscopias de hanseníase.

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1 Avanços da Epidemiologia Genética da Hanseníase Marcelo Távora Mira PUCPR 18/04/2006 Treinamento dos procedimentos laboratoriais nas baciloscopias de hanseníase SESA

2 Genética – Conceitos Básicos

3 As questões básicas da genética são: 1.O que nos caracteriza como espécie? –Os genes determinam as características hereditárias de cada espécie 2.O que nos caracteriza como indivíduos? –Diferentes formas dos genes determinam características individuais Alelos variação hereditária entre indivíduos de uma mesma espécie.

4 O Gene Exon sequência transcrita codifica um peptídeo Intron sequência não transcrita

5 Marcadores Genéticos Em 2003 Conclusão do sequenciamento do genoma humano polimorfismos genéticos principalmente microsatélites e SNPs (single nucleotide polymorphisms)

6 Genética de Doenças Complexas Definição toda doença que não exibe o padrão clássico de herança Mendeliana dominante ou recessiva relativa a um único gene. Relação genótipo/fenótipo imperfeita! –Mesmo genótipo diferentes fenótipos –Mesmo fenótipo diferentes genótipos search/adv_instruct.htm

7 Mapeamento de genes em doenças complexas Objetivo principal: –Definir o(s) gene(s) envolvido(s) no controle da susceptibilidade do indivíduo à doença estudada. Aplicações: –Triagem de indivíduos susceptíveis –Desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas –Vacinas moleculares –Farmacogenômica

8 Genética x Doenças Infecciosas Dados epidemiológicos: –Apenas uma proporção dos indivíduos expostos a um agente infeccioso são infectados; –Freqüentemente apenas uma proporção dos indivíduos infectados manifestam a doença clinicamente. –Era pré-microbiológica… Componente hereditário!

9 Genética x Doenças Infecciosas Com a descoberta dos microorganismos: –Suscetibilidade a doenças infecciosas determinada por: –Fatores ambientais exposição ao patógeno –Fatores sociais –Fatores relativos ao microorganismo virulência. GENES!

10 Genética x Doenças Infecciosas Hoje: –Claro componente genético controlando suscetibilidade a várias doenças infecciosas e parasitárias. –Esta evidência: Estudos observacionais Análises complexas de segregação; Estudos de genes/regiões candidatas associação e ligação; Scans genômicos completos ligação.

11 Mapeamento genético Genetic component Population- based Family- based Segregation analysis Genetic model No genetic model Parametric linkage analysis Non- parametric linkage analysis Association analysis Gene localization Gene identification Observational data

12 Genética x Doenças Infecciosas Exemplos: Doenças: –Protozoose malária, esquistossomose, leishmaniose. –Bacterioses tuberculose, hanseníase, salmonelose. –Viroses AIDS, hepatite B. –Micoses Pneumocystis carinii, Cryptosporidium parvum

13 Genética x Doenças Infecciosas Exemplos: genes: –Tuberculose VDR, NRAMP1, MLB, especificidades HLA; –Hanseníase HLA, NRAMP1, TLR2, IL10, TNFA, VDR, PARK2, cromossomo 10p13; –Malária TNFA, ICAM; –Hepatite B IL10, HLA; –AIDS HLA, CCR5.

14 Hanseníase Doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium leprae Afeta pele e o sistema nervoso periférico Primeira doença para qual um agente infeccioso foi identificado A. Hansen, 1873 Hospedeiros naturais seres humanos e tatus

15 Uma família de tatus

16 Epidemiologia da Hanseníase Incidência e prevalência na India Incidência Global Doença 100% curável por MDT M. leprae não possui reservatório natural de importância biológica OMS Campanha global de eliminação ??

17 Patogênese da Hanseníase exposição Nada! Lesão única, cura espontânea Espectro clínico da doença Tuberculoide (paucibacilar) Borderline Lepromatosa (multibacilar) TH1 type TH2 type

18 Genética da Hanseníase M. leprae leprosy per se paucibacillarymultibacillary NRAMP1 LAMA2 HLA/TNFA/TAP TLR2 VDR IL-10 Genes candidatos: 10p13

19 Design do Estudo infecção hanseníase per se paucibacilarmultibacilar Teste de hipótese Genes candidatos Geração de hipótese Scan genômicos

20 As Famílias Multiplex Vietnamitas Subtipo # irmãos 2345 # familias # irmãos afetados/família

21 0 GATA184A08 D6S1654 D6S476 D6S2420D6S2436 D6S1614 D6S415 D6S1035 D6S305 D6S1579 D6S1550D6S253D6S955 D6S1599 D6S1277 D6S503 D6S1027 D6S1590 D6S Lod Score 3 cM xxxxxxxxxxxx LD mapping 4.31 Da primeira rodada 11 regiões com um score (LOD) máximo > marcadores 1 região com score (LOD) máximo > 3.6 6q25-q27 89 marcadores Resultados do Scan Genômico Mira MT et al., Nat Genet 2003; 33:

22 Conclusões Identificação de um novo locus controlando suscetibilidade à hanseníase per seno cromosomo 6q25-q27 Mas… –A região em ligação ainda 6.4 Mb 32 genes!

23 De volta ao Vietnam: Mapeamento Fino - Desequilíbrio de Ligação (LD) Amostra independente de 197 famílias simplex (trios) Dados parentais completos subtipos

24 Association Plot Mapa de Associação de Baixa Resolução Linkage Map SNP Map 64 SNPs Gene Map 32 Genes Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

25 Mapa de Associação de Alta Resolução 2 genesGene map: 81 SNPsSNP map: Association plot Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

26 PACRG intron 1 PARK2 intron 1 PARK2 exon 1 PACRG exon 1 Por regressão logística multivariada p < 0.05 not significant SNP1SNP2

27 * Estimada por regressão logística condicional SNP 1 SNP 2 C T C T T T C T T T T C T T T C C T [ ] [ ] OR* CI 95% P-value - C C Análise de Haplótipos Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

28 Replicando o Vietnam: O Estudo Brasileiro 587 casos – 388 controles Subtipos 13 SNPs (associadas no Vietnam)

29 Resultados da Replicação * The position for each SNP is given as nucleotide number on build 33 of the human chromosome 6 sequence map. **q denotes the population frequency of the risk allele and was estimated from non-transmitted parental alleles in the Vietnamese sample and among unaffected controls in the Brazilian sample. ***pGC denotes the robust p-value obtained by using 24 genomic controls Multivariate p GC = Mira MT et al., Nature AOP, Jan 2004

30 Conclusões Primeira clonagem de posição em doenças infecciosas; Identificação de fatores de risco universais para suscetibilidade à hanseníase; Link entre doenças infecciosas e neurodegenerativas!? Via da ubiquitina papel no controle de resposta imune/inflamatória?

31 Na PUCPR Linha de pesquisa Bases moleculares da resposta do hospedeiro Núcleo de Investigação Molecular Avançada - NIMA –Infraestrutura Laboratório do NIMA Parque tecnológico 03 Laboratório de Genômica São José dos Pinhais –Parcerias: Fiocruz IBMP McGill University Faculté de Médecine Necker – Université de Paris

32 Equipe 2 doutorandos 6 mestrandos 2 PIBIC Farmácia e Biologia 1 estagiária

33 Projetos Estudos de susceptibilidade genética à –Hanseníase Colônia do Prata (WHO; CNPq) Curitiba (F. Araucária) –Vitiligo

34 Agradecimentos McGill University, Montreal, Canada Erwin Schurr Thomas J. Hudson Alexandre Montpetit Celestino Di Flumeri Caroline Gallant Andrei Verner Pierre Lepage INSERM U550, Necker Medical School, Paris, France Alexandre Alcaïs Laurent Abel Oswaldo Cruz Institute, Fiocruz, Rio de Janeiro, Brazil Euzenir Sarno Milton Moraes Hospital for Dermato-Veneorology, Ho Chi Minh City, Vietnam Nguyen Thuc Minh Phuong Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands Esther van de Vosse Financial Support CIHR Genome Quebec CGDN-NCE PUCPR CAPES

35 Pontifícia Universidade Católica do Paraná


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