OUTRAS MEDIDAS E ANÁLISES PÁGINA 93. Uma medida atualmente muito utilizada, particularmente para relatar alcance dos resultados de ensaios clínicos -

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1 OUTRAS MEDIDAS E ANÁLISES PÁGINA 93

2 Uma medida atualmente muito utilizada, particularmente para relatar alcance dos resultados de ensaios clínicos - isolados ou quando reunidos numa meta-análise, é o chamado

3 NNT Number Needed to be Treated Número Necessário a ser Tratado

4 O Número Necessário a ser Tratado é o inverso da Redução Absoluta de Risco (RAR) NNT = 1 ——— RAR

5 Sim, mas o que é Redução Absoluta de Risco ?

6 A redução absoluta de risco (RAR) com dois diferentes tratamentos indica a diferença absoluta entre o risco de efeito com o tratamento 1 e o risco de efeito com o tratamento 2.

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11 Grupos casualizados de intervenção Placebo Droga ativa Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação SimNão 2371 2365 105 55 Risco naqueles que receberam placebo =105 / 2371 = 0,044 Risco naqueles que receberam droga ativa = 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021

12 4,4% 2,3% 2,1% Risco de IC PlaceboDroga ativa Em porcentagens: 2,1 casos evitados em cada 100 tratados com a droga ativa

13 2,1 casos evitados em cada 100 tratados com a droga ativa Se houve 2,1 ———— 100 qual seria o Número Necessário a ser Tratado (NNT) = NNT 1 ———— NNT para se evitar 1 caso ?

14 2,1 ———— 100 = 1 ———— NNT

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17 = 100 ———— 2,1 NNT ———— 1 = 100 ———— 2,1

18 NNT = 100 ———— 2,1  48

19 NNT = 100 ———— 2,1  48 NNT = 1 ———— 0,021  48 = 1 ———— RA

20 48 pacientes necessitam ser tratados com a droga ativa para se evitar um caso em 4,5 anos de acompanhamento. O tempo tem que ser mencionado !

21 Esse cálculo do NNT pelo período médio de acompanhamento assume risco constante durante todo o período - o que pode não ser verdadeiro...

22 Tem também se tornado comum o uso do NNT na unidade de tempo, principalmente quando se comparam resultados de estudos com diferentes tempos de observação.

23 RAR em 4,5 anos = 0,044 - 0,023 = 0,021 RAR por ano = 0,021 / 4,5 = 0,00467 NNT por ano = 1 / 0,00467  214 NNT para se evitar um caso novo por ano: aproximadamente 214.

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25 Outra medida atualmente também muito utilizada, é a chamada

26 RRR Relative Risk Reduction Redução Relativa de Risco

27 Relembrando, RAR = redução absoluta de riscos. Sendo uma medida absoluta, o RAR não dá idéia da magnitude relativa da diferença.

28 Grupos casualizados de intervenção Placebo Droga ativa Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação SimNão 2371 2365 105 55 Risco naqueles que receberam placebo =105 / 2371 = 0,044 Risco naqueles que receberam droga ativa = 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021

29 Grupos casualizados de intervenção Placebo Droga ativa Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação SimNão 2371 2365 105 55 Risco naqueles que receberam placebo =105 / 2371 = 0,044 Risco naqueles que receberam droga ativa = 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021 A redução relativa de risco (RRR) indica a fração que a redução absoluta de risco (RAR) representa do risco basal.

30 0,044 - 0,023 —————— 0,044 0,021 = ——— 0,044 RRR = 0,477 ou 47,7% A redução absoluta de 0,021 representa redução em 47,7% no risco basal de 0,044. RRR =

31 A redução absoluta de 0,021 representaria redução em 23,9% no risco basal de 0,088. Se o risco basal fosse 0,088

32 A redução absoluta de 0,021 representaria redução em 15,9% no risco basal de 0,132. Se o risco basal fosse 0,132

33 Grupos casualizados de intervenção Placebo Droga ativa Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação SimNão 2371 2365 105 55 Risco naqueles que receberam placebo =105 / 2371 = 0,044 Risco naqueles que receberam droga ativa = 55 / 2365 = 0,023 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,044 — 0,023 = 0,021 ESTUDO 1

34 Risco (%) 4,4 2,3 2,1 Risco com placebo Risco com droga ativa Redução absoluta de risco Estudo 1

35 Grupos casualizados de intervenção Placebo Droga ativa Insuficiência cardíaca em 4,5 anos de observação SimNão 2371 2365 209 109 Risco naqueles que receberam placebo =209 / 2371 = 0,088 Risco naqueles que receberam droga ativa =109 / 2365 = 0,046 Redução absoluta de risco com droga ativa = 0,088 — 0,046 = 0,042 ESTUDO 2

36 Risco (%) 8,8 4,6 4,2 Risco com placebo Risco com droga ativa Redução absoluta de risco Estudo 2

37 Risco (%) Risco (%) 4,4 8,8 2,3 4,6 2,1 4,2 Risco com placebo Risco com droga ativa Redução absoluta de risco Estudo 1Estudo 2

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39 ANÁLISE DE UM ENSAIO CLÍNICO DE EFICÁCIA DE EFETIVIDADE Restrita àqueles que seguiram a prescrição Aberta a todos que participaram do estudo

40 “INTENTION TO TREAT” ANALYSIS PÁGINA 103

41 A análise de intenção de tratamento é aquela em que os participantes de um ensaio clínico são analisados dentro do grupo de tratamento para o qual foram sorteados, não importa se o receberam ou não. ANÁLISE DE EFETIVIDADE

42 Prefere-se realizar a intention-to-treat analysis quando 1) o que está sendo avaliado é se a intervenção propos- ta funciona na prática (efetividade), pois levam-se em conta também os participantes não-aderentes e aque- les que acabaram por mudar de tratamento, e quando 2) há o risco de attrition bias* (viés resultante da saída de participantes do estudo, por desistências ou por exclusão no momento da análise). * Por exemplo, pacientes podem se retirar do estudo por causa dos efeitos colaterais da intervenção: a exclusão desses pacientes da análise pode resultar na superestimação do benefício por ela proporcionado.

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44 Análise de eficácia Excluídos* os eventos que ocorreram após 28 dias de interrupção contínua do tratamento (com placebo ou com ticlopidina). * A exclusão foi feita de forma mascarada.

45 Alguém poderá perguntar... QUAIS FORAM AS RAZÕES DE EXCLUSÃO? AS EXCLUSÕES FORAM SEMELHANTES NOS DOIS GRUPOS?

46 Principais razões para pelo menos 28 dias de interrupção contínua do tratamento

47 Análise de efetividade Considerado apenas o grupo para o qual as pessoas foram sorteadas.

48 Análise de eficácia Análise de efetividade

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50 Revisão sistemática e meta-análise PÁGINA 105

51 A revisão sistemática sintetiza qualitativamente os resultados de múltiplos estudos originais; a adjetivação “sistemática” significa o uso de estratégias já estabelecidas que tentam eliminar ambos, o viés e o erro aleatório. Quando os resultados desses estudos originais são combinados quantitativamente por meio de técnicas estatísticas, a síntese recebe o nome de meta-análise. Revisão sistemáticaMeta-análise

52 A meta-análise tem a vantagem de combinar quantitativamente os resultados de vários estudos pequenos, portanto de pouca precisão, gerando conclusões mais precisas.

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54 0,2 0,5 1 5 10 Risco relativo em escala logarítmica

55 http://www.centrocochranedobrasil.org

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57 Protocolo de pesquisa PÁGINA 109

58 O protocolo de pesquisa será desenvolvido para responder à pergunta do estudo. Por isso, um ponto crucial no planejamento de um protocolo de pesquisa é formular claramente A PERGUNTA DO ESTUDO

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61 Refine a hipótese a ser testada ou a pergunta do estudo, de forma a preencher o seguinte: - que seja uma sentença (não importa que fique longa); - que a pergunta possa ser respondida com um número que exprima significação clínica ou importância administrativa; - que mencione a casuística (isto é: se de clínica de atenção primária ou terciária); - que descreva (brevemente) a intervenção (ou a exposição); - que o evento final de interesse seja especificado em termos quantificáveis. - que o evento final de interesse seja especificado em termos quantificáveis. - que o evento final de interesse seja especificado em termos quantificáveis.

62 Exemplo de pergunta de estudo: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

63 Pergunta de estudo melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

64 Pergunta de estudo melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

65 Pergunta ainda mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 10% para 5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

66 Pergunta ainda mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 15% para 7,5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

67 Pergunta ainda muito mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 15% para 7,5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

68 Pergunta ainda muito mais melhorada: Pode a administração diária de 20 mg de triptofano durante o 1o. trimestre da gestação reduzir de 15% para 7,5% a incidência de doença hipertensiva específica da gravidez em primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série, recebendo atendimento pré-natal de rotina no serviço público ?

69 Esboço do protocolo de pesquisa

70 2a) Introdução EFICÁCIA Refere-se ao resultado da intervenção em situação ideal EFETIVIDADE Refere-se ao resultado da intervenção em situação real

71 O tratamento inicial da tuberculose pelo esquema atualmente adotado é ~100% eficaz

72 O tratamento inicial da tuberculose pelo esquema atualmente adotado é ~100% eficaz, mas em Uganda sua efetividade beira os 70%

73 Efetividade = Eficácia x Aderência do provedor x Aderência do paciente

74 2b) Delineamento do estudo Transversal (prevalência) descritivo: magnitude do problema analítico: associação de atributos em casos existentes Caso-controle (etiologia) em eventos de incidência muito baixa De incidência (etiologia) grandes coortes e longo tempo de estudo Ensaio clínico casualizado (tratamento e/ou prevenção)

75 2c) Especificação da amostra a ser estudada Definição da população-alvo Estudos clínicos geralmente são feitos em pessoas que procuram serviços de saúde Estudos epidemiológicos são feitos em amostras aleatórias da população-alvo definida Definição da população-alvo em estudos clínicos “Primigestas de 15-24 anos de idade, com escolaridade menor que a 4a. série, que procuram o serviço de pré-natal de rotina da área de cobertura do Hospital-Maternidade Leonor Mendes de Barros, Zona Leste da Grande São Paulo”

76 2c) Especificação da amostra a ser estudada Como a amostra será selecionada Todas as consecutivas primigestas ? Critérios de eligibilidade Critérios de inclusão - habilitam a participar do estudo Critérios de exclusão - desabilitam a continuar no estudo Todas as consecutivas primigestas do período matutino ?

77 2c) Especificação da amostra a ser estudada Inclusão idade 15-24 anos escolaridade < 4a. série primigesta primeiro trimestre da gravidez fornecer endereço completo de residência Exclusão não concordar em participar do estudo pseudociese hipertensão arterial, insuficiência cardíaca idade gestacional incorreta

78 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) Elegíveis R Grupo experimental Grupo controle

79 2d) Descrição da manobra experimental (se houver) Elegíveis R Grupo experimental Grupo controle MASCARAMENTO

80 O grupo-controle só receberá placebo se não houver impedimento ético 2d) Descrição da manobra experimental (se houver)

81 Como serão evitadas co-intervenção intervenção externa ao estudo, que pode interferir na ocorrência do evento de interesse contaminação pessoas do grupo-controle recebendo a intervenção experimental 2d) Descrição da manobra experimental (se houver)

82 Como será avaliada a aderência do participante ? Aderência do participante cumprimento de, pelo menos, 80% da prescrição Recomenda-se casualização em blocos aleatórios Como será evitada a quebra do código ? 2d) Descrição da manobra experimental (se houver)

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84 Casualização e mascaramento

85 Por que a casualização (sorteio)? Primeiro (e este é o principal motivo) porque o sorteio tende a formar grupos de intervenção comparáveis (equilibrados) no que se refere a características (variáveis) que possam influenciar na ocorrência do efeito em estudo. Pela teoria das probabilidades, isto é tão mais verdadeiro quanto maior for o tamanho da amostra. Os grupos assim formados são teoricamente "iguais", só diferindo portanto pela intervenção em estudo.

86 Uma simulação com 400 pessoas e sete variáveis, feita com sorteio simples: dois grupos de estudo de tamanhos iguais

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102 Um ensaio clínico real, feito com 9297 pessoas e considerando como de importância 19 variáveis Fonte: The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53. PÁGINA D

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123 Por que a casualização (sorteio)? Um segundo motivo para o uso do sorteio é que este elimina a possibilidade de o pesquisador influenciar na formação dos grupos (e.g.: pôr os casos mais leves no tratamento habitual, pôr os participantes mais afetivamente a ele ligados no tratamento que julga melhor, e assim por diante).

124 Para que serve o mascaramento?

125 O objetivo do mascaramento é evitar tendenciosidade na avaliação do efeito, tanto da parte do participante (que não sabe para que grupo foi alocado) no relato de melhora, como da parte do observador (que não sabe para que grupo o examinado foi alocado) na observação de melhora. Para que serve o mascaramento?

126 Em geral, os participantes estão loucos para descobrir a que grupo foram alocados, o mesmo ocorrendo com os pesquisadores. Como prevenir a quebra do protocolo?

127 (1) Tornar as intervenções o mais indistinguíveis possível. (2) Se a primeira for satisfeita, criar um sistema de códigos que seja muito improvável de ser decifrado.

128 Criando um sistema de códigos muito difícil de ser decifrado, usando o seguinte exemplo fictício.

129 A progressão da insuficiência cardíaca leve para refratária é habitualmente contida com o medicamento Natriumless , que previne aproximadamente 80% dos casos. Uma droga recém-descoberta, temporariamente chamada de DRY44ER, foi produzida para ser testada num ensaio clínico casualizado contra o Natriumless . Esperava-se que o DRY44ER prevenisse 90% dos casos.

130 O tamanho da amostra, com poder estatístico de 80% (z  =0,84) e 5% de risco de cometer erro do tipo I (z  /2 =1,96), foi calculado da maneira habitual, para duas proporções independentes: n/grupo = [ (z  /2 + z  ) 2 p* (1- p*) 2 ] / 22 onde p* = ( p0 p0 + p1 p1 ) / 2, e  = ( p0 p0 - p1 p1 ), sendop 0 = proporção esperada de eventos no grupo Natriumless , e p 1 = proporção esperada de eventos no grupo DRY44ER, resultando em 200 pacientes/grupo (400 pacientes no total).

131 Optou-se por casualização simples em blocos (com permutação aleatória) de tamanho 6.6. Para blocos de tamanho 6, com 3 pessoas em cada tratamento, há 20 possibilidades (combinação de 6, tomadas 3 a 3) = = n! n! / x! x! (n-x)! = 6! 6! / 3! 3! (6-3)! = 20, a saber:

132 A A A B B BB B B A A A A A B A B BB B A B A A A A B B A BB B A A B A A A B B B AB B A A A B A B A A B BB A B B A A A B A B A BB A B A B A A B B B A AB A B A A B A B A B B AB A A A B B A B B A B AB A A B A B A B B A A BB A A B B A

133 1 - A B B A B A11 - B A B A A B 2 - A B A A B B12 - A B B B A A 3 - A A B B A B13 - B B A A A B 4 - B A A B B A14 - A A B A B B 5 - A A A B B B15 - A B B A A B 6 - B A B B A A16 - B A A B A B 7 - A A B B B A17 - A B A B A B 8 - B B A B A A18 - B B B A A A 9 - A B A B B A19 - B B A A B A 10 - B A A A B B20 - B A B A B A Atribuindo, por sorteio, números para essas possibilidades, tem-se:

134 Com o auxílio de uma tábua de números casuais, procede-se ao sorteio do número inicial.

135 Com o auxílio de uma tábua de números casuais, procede-se ao sorteio do número inicial.

136 O sorteio do número 4 significa que a combinação numerada como 4 iniciará a lista de casualização

137 O sorteio do número 4 significa que a combinação numerada como 4 iniciará a lista de casualização 1 - A B B A B A11 - B A B A A B 2 - A B A A B B12 - A B B B A A 3 - A A B B A B13 - B B A A A B 4 - B A A B B A14 - A A B A B B 5 - A A A B B B15 - A B B A A B 6 - B A B B A A16 - B A A B A B 7 - A A B B B A17 - A B A B A B 8 - B B A B A A18 - B B B A A A 9 - A B A B B A19 - B B A A B A 10 - B A A A B B20 - B A B A B A

138 Assim, os primeiros 6 pacientes receberão os tratamentos na seguinte ordem: B A A B B A

139 Voltando à tábua de número casuais, e andando na mesma linha para a direita, o próximo número é o 10

140 Voltando à tábua de número casuais, e andando na mesma linha para a direita, o próximo número é o 10

141 que corresponde à combinação 1 - A B B A B A11 - B A B A A B 2 - A B A A B B12 - A B B B A A 3 - A A B B A B13 - B B A A A B 4 - B A A B B A14 - A A B A B B 5 - A A A B B B15 - A B B A A B 6 - B A B B A A16 - B A A B A B 7 - A A B B B A17 - A B A B A B 8 - B B A B A A18 - B B B A A A 9 - A B A B B A19 - B B A A B A 10 - B A A A B B20 - B A B A B A

142 e à seqüência dos tratamentos para os pacientes 7 a 12. B A A B B A

143 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão

144 Voltando à tábua de números casuais, e continuando a andar para a direita, os números seguintes serão

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150 e assim por diante... que correspondem à seguinte lista completa de casualização:

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152 O código de sorteio é considerado e, muitas vezes, nem revelado sob tortura.

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154 Como serão reduzidas as perdas de participantes durante o seguimento ? Cartas de reconvocação ? Visitas domiciliárias ? Prêmios para assíduas ? 2d) Descrição da manobra experimental (se houver)

155 Elegíveis R Grupo experimental Grupo controle MASCARAMENTO Avaliação do efeito MASCARAMENTO 2e) Descrição da medida do evento de interesse

156 Hipertensão arterial sistêmica, definida como manutenção de pressão arterial sistólica  140 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica  90 mm Hg em duas ocasiões separadas por duas horas ou mais Esfigmomanômetro de coluna de mercúrio Observador(es) treinado(s) com o padrão da London School of Hygiene and Tropical Medicine Durante as consultas de pré-natal 2e) Descrição da medida do evento de interesse

157 Hipertensão arterial sistêmica, definida como anteriormente, e/ou Observador(es) treinado(s) para identificar “anotação explícita no prontuário”, e/ou “prescrição nitidamente anti-hipertensiva” Durante a internação hospitalar anotação explícita no prontuário, e/ou prescrição nitidamente anti-hipertensiva 2e) Descrição da medida do evento de interesse

158 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Recomenda-se o cálculo do tamanho da amostra logo após a formulação da pergunta do estudo

159 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra LEITURA DA PARTE 1 DA SEÇÃO 15 CONSULTA À PARTE 2 DA SEÇÃO 15

160 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Neste exemplo, usar fórmula da página 122

161 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra n/grupo = [ (z  /2 + z  ) 2 p* (1-p*) 2 ] / 22 Constante obtida na tábua normal bicaudal de probabilidades Constante obtida na tábua normal unicaudal de probabilidades

162 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Para o risco de 5% de cometer erro do tipo I, z  /2 = 1,96 Para o risco de 20% de cometer erro do tipo II, z  = 0,84 p* = ( p 0 + p 1 ) / 2 = (0,15+0,075) / 2 = 0,1125  2 = ( p 0 - p 1 ) 2 = (0,15-0,075) 2 = (0,075) 2

163 n/grupo = [ (z  /2 + z  ) 2 p* (1-p*) 2 ] /  2 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra n/grupo = = [(1,96 + 0,84) 2 x 0,1125 x (1-0,1125) x 2 ] / (0,075) 2 n/grupo = 279 N para dois grupos = 279 x 2 = 558

164 2f) Justificativa e cálculo do tamanho da amostra Por isso é que se recomenda o cálculo do tamanho da amostra logo após a formulação da pergunta do estudo

165 2g) Análise estatística Análise de eficácia Explanatory approach Análise de efetividade Management approach Eliminar da análise as contaminações e só considerar os aderentes Analisar apenas conforme o grupo de alocação original (intention to treat)

166 2h) Estudo piloto Se houver necessidade, para testar procedimentos, instrumentos e aceitabilidade

167 2i) Cronograma Quanto tempo vai durar o estudo ? 2006 2007

168 2j) Ética Você aceitaria que sua filha participasse do estudo ? Questão moral: Projeto tem que ser aprovado por um Conselho de Ética em Pesquisa, de acordo com a Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde Questão legal:

169 2k) Orçamento 2l) Apêndices Questionários Cartas de concordância Considerar pessoal, equipamentos, viagens...... Fazer um orçamento realístico

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