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Paulo José Zimermann Teixeira Pavilhão Pereira Filho - Complexo Hospitalar Santa Casa Professor do PPG em Pneumologia – UFRGS e do Centro Universitário.

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1 Paulo José Zimermann Teixeira Pavilhão Pereira Filho - Complexo Hospitalar Santa Casa Professor do PPG em Pneumologia – UFRGS e do Centro Universitário Feevale Pneumonia associada à ventilação mecânica Pneumonia associada à ventilação mecânica III Curso Nacional de Infecções Respiratórias Marcadores da inflamação

2 Pneumonia associada à V.M. FATORES DE RISCO DIAGNÓSTICO

3 IL-1 TNF IL-6 LIF IL-11 TNF TGF-beta endotoxina Crit Care Med 2008;36:1939

4 Mizgerd JP. N Engl J Med 2008;358:716-27

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6 Resposta Inflamatória na Pneumonia

7 Bone RC et al. Chest. 1992;101: Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2. Sepse: Uma Doença Complexa

8 Sepse: Espectro de Gravidade Resposta clínica inespecífica a uma agressão ao organismo, determinando  2 dos seguintes: Temp  38 o C or  36 o C FC  90 bpm FR  20/min Leucócitos  12,000/mm 3 ou  4,000/mm 3 ou >10% imaturos SIRS com foco infeccioso presumido ou confirmado Sepse SIRSPAVM Sepse Grave Bone et al. Chest. 1992;101:1644. Sepse com  1 disfunção orgânica Cardiovascular (hipotensão refratária) Renal Respiratória Hepática Hematológica SNC Acidose metabólica inexplicada

9 Biomarcador ou análise de proteomas Amostras de Tecidos Análise de Proteomas Desenvolvi- mento do Teste Estudos Clínicos Modelo Animal de Sepse Seleção dos Marcadores Struck J et al. Immuno-analyses & Biologie spécialisée 2004;19:

10 Papel dos Biomarcadores Predisposição Predição/ Monitoração DiagnósticoPrognóstico Indivíduo saudável Doença Prevenção Tratamento Tempo Monitoração do Tratamento

11 Biomarcadores estudados na PAVM Interleucinas Proteína C-Reativa Procalcitonina Copeptina Pro-ANP sTREM-1

12 Evolução de marcadores inflamatórios após uma infecção bacteriana Meisner, J Lab Med, 1999

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16 Resposta Inflamatória - SIRS x Sepse Proteína-C Reativa – Reagente de fase aguda produzido em resposta a lesão tecidual ou infecção. Atinge níveis séricos proporcionais à quantidade de dano ocorrido. – Sintetizada no fígado principalmente em resposta a IL-6 e se liga aos polissacarídeos de patógenos promovendo a fagocitose 1. Pepys et al. Adv Immunol Yentis et al. Intensive Care Med Whicher et al. Ann Clin Biochem 2001 Procalcitonina – Marcador específico de infecção bacteriana e do estado inflamatório geral do paciente. – Peptídeo precursor do hormônio calcitonina – Considerado uma hormocina 4. Assicot et al. Lancet Meisner et al. Crit Care (Lond) Casado-Flores et al. Pediatr Crit Care Med 2003

17 Procalcitonina e Proteína C Reativa PROCALCITONINA – Aumento precoce na infeccção. – Melhor valor preditivo negativo. – Aumenta mesmo na presença de imunossupressores. – Melhor correlação com os desfechos, especialmente mortalidade. PROTEÍNA C REATIVA – Baixo custo e maior disponibilidade. – Pico de elevação mais tardio. – Baixa especificidade, especialmente em pacientes com SRIS. – Menor elevação em pacientes com corticóides e imunossupressores.

18 Alveolar and Serum Procalcitonin Diagnostic and Prognostic Value in Ventilator-associated Pneumonia Frederic Duflo, Richard Debon, Guillaume Monneret, Jacques Bienvenue, Dominique Chassard, Bernard Allaouchiche. Anesthesiology 2002;96: pacientes: – 10 pacientes em PO cirurgia ginecológica e intestinal – 96 pacientes com suspeita clínica de PAV Técnica de coleta: LBA protegido (Combicath) dias 0,3 e 6 Procalcitonina: Lumitest: limite inferior:0,10ng/mL Categorias de diagnóstico: – PAV: clínica + LBAp ≥ 10 3 UFC/mL – Não PAV

19 Alveolar and Serum Procalcitonin Diagnostic and Prognostic Value in Ventilator-associated Pneumonia Frederic Duflo, Richard Debon, Guillaume Monneret, Jacques Bienvenue, Dominique Chassard, Bernard Allaouchiche. Anesthesiology 2002;96: RESULTADOS: – PAV: 44 pacientes (17 BGN, 13 CGP,14 polimicrobiano) – Não PAV: 52 pacientes – PCT 0: PAV 11,5 ng/mL e Não PAV 1,5 ng/mL – PCT 3: PAV 7,5 ng/mL e Não PAV 1,25 ng/mL Cut off: 3,9 ng/mL (sens. 41% e esp. 100%)

20 Alveolar and Serum Procalcitonin Diagnostic and Prognostic Value in Ventilator-associated Pneumonia Frederic Duflo, Richard Debon, Guillaume Monneret, Jacques Bienvenue, Dominique Chassard, Bernard Allaouchiche. Anesthesiology 2002;96: RESULTADOS: – PAV: 44 pacientes – Sobreviventes: 2,9 ng/mL – Não sobreviventes: 16,5 ng/mL (p<0,02) – PCT alveolar não demonstrou diferença entre grupos

21 Sequencial measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia Ramirez et al. Eur Respir J 2008;31: ptes. VM 44 incluídos 24 VAP não suspeita 11 VAP sem confirmação 9 VAP confirmada PCR 3,9 (1,5- 6,4) PCR 4,3 (1,2- 6,4) PCR 3,1 (1,2- 7,7) PCT 0,15 (0,10 – 0,73) PCT 0,33 (0,17 – 1,90) PCT 0,46 (0,22 – 1,17)

22 Sequencial measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia Ramirez et al. Eur Respir J 2008;31: Cut-offAUCSensib.Especif.VPNVPP PCR  19,69mg/dl 0, ,5 PCT  2,99ng.mL 0, ,5 CPIS  6 0, PCT+CPIS

23 Dynamics of C-reactive protein and white blood cell count in critically ill patients with nosocomial Gram positive vs. Gram negative bacteremia:a historical cohort study. Vandijck DM et al. BMC Infectious Diseases 2007;7:106

24 C-reactive protein as a marker of VAP resolution: a pilot study Póvoa P, Coelho L., Almeida E., Fernandes A., Mealha R., Moreira P. and Sabino H. Eur Respir J.,2005;25:804 Objetivo: avaliar o valor da PCR no prognóstico 47 pacientes com PAV, sendo que 13 pacientes morreram na UTI sob antibioticoterapia. – 18 sobreviveram – 11 morreram Coleta:diária a partir do diagnóstico

25 * ** *** **** C-reactive protein as a marker of VAP resolution: a pilot study Póvoa P, Coelho L., Almeida E., Fernandes A., Mealha R., Moreira P. and Sabino H. Eur Respir J.,2005;25:804 *p=0,015 ** p=0,002 *** p=0,002 ****p=0,002 # p=0,342 ¶ p=0,133 *** p<0,001

26 63 pacientes com PAV – 38 com evolução desfavorável 14 mortes 21 recorrências de PAV 3 infecções extra-pulmonares – 25 com evolução favorável – Coleta: LBA, PCT e PCR nos dias 1,3 e 7.

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28 Desfecho desfavorável * p<0,05 ** p<0,001 ***p<0,0001

29 Objetivo: Verificar o valor prognóstico da PCT, PCR, CPIS, SOFA e APACHE II na sobrevida de pacientes com PAV, no momento em que a antibioticoterapia é reavaliada. 75 pacientes foram estudados Coleta: AET com cultura quantitativa PCT: Imunoluminometria (PCT LIA) PCR: Nephelometria (Bade Behring) Coletas: D0, D3 e D4

30  PCT = PCT D4 – PCT D0  PCR = PCR D4 – PCR D0  SOFA = SOFA D4 – SOFA D0  CPIS = CPIS D3 – CPIS D0  > 0 valores crescentes  ≤ 0 valores decrescentes

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35 68 pacientes com único patógeno Tratamento inapropriado: 22(32,4%) Início recente: 21(30,9%) Mortalidade:16 (23,5%)

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37 Copeptina Peptídeo estável que reflete a arginina vasopressina (AVP), hormônio anti-diurético produzido no hipotálamo. Retenção de água, regulação da osmolaridade e homeostasia cardiovascular

38 Morgenthaler et al.,Clin Chem 2006;52(1): Copeptina

39 Morgenthaler et al.,Clin Chem 2006;52(1): Struck J et al. Peptides 2005;26:

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43 Peptídeo natriurético atrial (ANP) Regula uma variedade de parâmetros fisiológicos incluindo diurese e natriurese e reduz a pressão arterial sistêmica. Devido a sua meia-vida mais longa, a porção N -terminal do proANP, particularmente sua porção medial da molécula (MR-proANP) tem sido utilizada para avaliar pacientes com sepse. Liberado pelos miócitos em associação com dilatação ventricular e sobrecarga pressórica

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45 Intensive Care Med 2008 on line

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47 489,0 pmol/L Sens.:65% Esp.:76% 465,5pmol/L Sens.:73% Esp.: 72% Predição de mortalidade

48 Intensive Care Med 2008 on line

49 Receptores de Células Mielóides sTREM-1 TLR (Toll-like receptors): detectam estruturas tais como lipopolissacarídeos(LPS), ácido lipotecóico, flagelos e DNA bacteriano. Receptores de disparo expresso nas células mielóides (TREM) é membro da superfamília das imunoglobulinas e expressam os TREM-1 e TREM-2 Neutrófilos, Macrófagos e Monócitos maduros Aumenta na pele, líquidos biológicos e tecidos infectados por bactérias G+ e G- e fungos

50 Receptores de Células Mielóides sTREM-1

51 Gibot S et al. Soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells and the Diagnosis of Pneumonia. N Engl J Med 2004;350(5): PreditorRC(95%IC)Valor p CPIS > 63,0 (1,5 – 5,9)0,002 TNFα >150pg/mL no LBA2,4 (1,8 – 5,8)0,004 IL-1β > 75 pg/mL no LBA2,7 (2,0 – 13,2)0,003 sTREM-1 > 5 pg/mL no LBA41,5 (20,9 – 77,6)< 0,001 Fatores utilizados para diferenciar pacientes com e sem pneumonia* Receptores de Células Mielóides sTREM-1

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54 Paciente internado na UTI com SRIS Avaliação clínica Medida PCT Microbiologia Sem risco vida e não é imunossuprimido Risco vida e alta suspeita de infecção bacteriana Considere ATB empírico Avaliação da PCT <0,25μg/l0,25-0,5μg/l>0,5-1μg/l >1 μg/l PARE ATB. INICIE/CONT ATB. INICIE/CONT ATB. Diagnóstico não infeccioso Não identificadoOrganismo identificado Excluir contaminação Reavaliação clínica e PCT após 6-24h, após cada 24-48h Melhorou Piorou Alta da UTI,reavaliar PCT 3,5,7 dias. Trocar ATB,drenagens Procurar outro foco ou diagnóstico Schuetz et al. Curr Opin Crit Care 2007,13:

55 CONCLUSÕES: – Marcadores inflamatórios, especialmente a PCT, podem ser utilizados para o diagnóstico. – Aumento da PCT indica resposta inflamatória sistêmica do hospedeiro à infecção. – Copeptina e Pro-ANP auxiliam na avaliação do prognóstico. – Persiste a dúvida se os biomarcadores pode reduzir o uso de antibióticos. – O diagnóstico clínico e microbiológico permanecem sendo fundamentais Biomarcadores e PAVM


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