A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

Estrutura de Proteínas: na descoberta de novos fármacos Pedro M. Matias Laboratório de Cristalografia de Macromoléculas - Instituto de Tecnologia Química.

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "Estrutura de Proteínas: na descoberta de novos fármacos Pedro M. Matias Laboratório de Cristalografia de Macromoléculas - Instituto de Tecnologia Química."— Transcrição da apresentação:

1 Estrutura de Proteínas: na descoberta de novos fármacos Pedro M. Matias Laboratório de Cristalografia de Macromoléculas - Instituto de Tecnologia Química e Biológica Coordenador: Prof. Maria Arménia Carrondo

2 Laboratório de Cristalografia de Macromoléculas Publicações recentes em revistas científicas de grande impacto C. Frazão, C. E. McVey, M. Amblar, A. Barbas, C. Vonrhein, C. M. Arraiano and M.A. Carrondo Unravelling the dynamics of RNA degradation by RNAse II and its RNA-bound complex, Nature (2006), 443,

3 T. Ulrich, C. M. Gomes, A. Kletzin and C. Frazão "X-ray structure of a self- compartmentalizing sulfur cycle metalloenzyme", Science (2006), 311, Laboratório de Cristalografia de Macromoléculas Publicações recentes em revistas científicas de grande impacto

4 M. L. Rodrigues, T. Oliveira, I. A. C. Pereira and M. Archer X-ray structure of a membrane-bound cytochrome c quinol dehydrogenase with novel heme coordination EMBO J (2006), 25, Laboratório de Cristalografia de Macromoléculas Publicações recentes em revistas científicas de grande impacto

5 Porque é fundamental conhecer-se a estrutura das proteínas alvo na descoberta de novos fármacos? Structure-based lead optimization Interacção fármaco proteína alvo na síntese, projecto e modelação de novos fármacos, ligandos ou inibidores é mais barato, mais rápido, mais eficaz Raymond Stevens (Scripps Institute e fundador da Syrrx): 50% do custo do desenvolvimento de um novo fármaco pode ser poupado se a estrutura da proteína alvo for conhecida numa fase inicial da investigação.

6 Projectos de colaboração com empresas farmacêuticas Colaboração com a BIAL (1998-) - Doença de Parkinson. Complexos de COMT com inibidores – 2 Estruturas, 4 publicações Colaboração com a Schering (1998-) – Cancro da próstata e outras doenças Receptor de androgéneo – 2 estruturas, 2 publicações Helicase RuvBL1 – 1 estrutura, 2 publicações Novos projectos em curso Uma estudante de doutoramento Schering-IBET, Sabine Gorynia Colaboração com a Merck KGaA (2004-) - Cancro Vários projectos em curso Um post-doc Merck–IBET, Tiago Bandeira, desde formulação do projecto até à caracterização estrutural

7 Estudos estruturais de complexos da enzima catecol-O-metil- transferase (COMT) com novos inibidores com aplicação na terapia adjuvante da doença de Parkinson CristaisDados de difracçãoEstrutura molecular

8 Receptores nucleares de androgéneos, hAR Mutações relacionadas com cancro da próstata Produção, caracterização e estrutura do LBD Helicase RuvBL1 Mutações relacionadas com várias formas de cancro Produção, caracterização e estrutura

9 Diagrama molecular representando a estrutura do hAR LBD com R1881 Zona que define a especificidade do hAR em relação ao ligando R1881. A molécula de progesterona é demasiado grande, e não cabe na cavidade do ligando do hAR. P. Matias, P. Donner, R. Coelho, M. Thomaz, C. Peixoto, S. Macedo, N. Otto, S. Joschko, P. Scholz, A. Wegg, S. Bäsler, M. Schäfer, U. Egner and M.A. Carrondo Structural evidence for ligand specificity in the binding domain of the human androgen receptor J.Biol. Chem. (2000) 275, Publicação actualmente com 202 citações Publicação actualmente com 202 citações Detalhe a nível atómico

10 Estruturas servem de base para R&D na Schering AG com vista a: Desenvolvimento de novos ligandos com função androgénea para tratamento da densidade óssea, distribuição de tecido adiposo, acne, hirsutismo, etc. Desenvolvimento de novos fármacos para tratamento do cancro da próstata, incluindo uma variedade que é independente do androgénio.

11 Helicase RuvBL1 As helicases são proteínas presentes em quase todos os complexos que catalisam o metabolismo do ADN. A RuvBL1 tem várias funções no núcleo das células, como p. ex. a regulação de caminhos para divisão celular – mutações dão origem à proliferação descontrolada das células e a cancro.

12 Diagrama molecular do monómero da RuvBL1 Os Domínios I e III estão envolvidos na ligação e hidrólise de ATP; O Domínio II está envolvido na ligação a ADN/ARN. Domínio II Domínio I Domínio III P. M. Matias, S. Gorynia, P. Donner, M. A. Carrondo, Crystal structure of the human AAA+ protein RuvBL1 JBC (2006), 281,

13 Diagrama molecular do hexâmero de RuvBL1. O canal central tem um diâmetro de ca. 18 Å, o que permite a entrada de uma cadeia de ARN/ADN. Pormenor do potencial electro- stático à superfície molecular do hexâmero de RuvBL1, mostrando que o canal central tem carga negativa, o que torna improvável a interacção com cadeias duplas de ADN. +5 kT/e -5 kT/e


Carregar ppt "Estrutura de Proteínas: na descoberta de novos fármacos Pedro M. Matias Laboratório de Cristalografia de Macromoléculas - Instituto de Tecnologia Química."

Apresentações semelhantes


Anúncios Google