EDITORIAL “SHOULD WE EXTEND THE INDICATIONS FOR THERAPEUTIC HYPOTERMIA?” Elie Saliba, França Apresentação: Mariana Carvalho Coordenação: Paulo R. Margotto.

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1 EDITORIAL “SHOULD WE EXTEND THE INDICATIONS FOR THERAPEUTIC HYPOTERMIA?” Elie Saliba, França Apresentação: Mariana Carvalho Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 12 de março de 2015 Escola de Medicina da Universidade Católica de Brasília Deveríamos estender as indicações para a hipotermia terapêutica?

2 Dr. Paulo R. Margotto e Dda Mariana Carvalho

3 A Hipotermia Terapêutica (TH) tornou-se o tratamento de escolha para RN com moderada a severa Encefalopatia Isquêmica (HIE). Análises de estudos randomizados demonstram que a TH melhora o quadro de neurodesenvolvimento aos 18-24 meses. Editorial – Hipotermia: Introdução

4 Apesar de algumas diferenças nos métodos de hipotermia, todos os estudos recrutaram pacientes seguindo critérios de admissão específicos. Muitos dos recém-mascidos (RN) foram excluídos considerando-se potenciais efeitos adversos e eficácia, tais como:  RN pré-termo;  RCIU  Malformações congênitas  RN que não puderam se submeter ao processo em até 6h de vida. Editorial – Hipotermia: Introdução

5 Com a disseminação da TH, muitos Centros já realizam a terapia em RN que não se adequam a estes critérios dos Estudos. Isso ocorre devido à falta de outras intervenções neuroprotetoras, o que acaba criando pressão em oferecer a TH a RN fora dos critérios. O presente Editorial revisa diversas situações clínicas onde a Terapia de Hipotermia deve ser empregada para neuroproteção¹. Editorial – Hipotermia: Introdução

6 Editorial - Hipotermia A Encefalopatia Isquêmica moderada/grave em RN pré-termo (33-35sem) apresenta incidência de 5 em cada 1000 nascidos vivos, maior que ocorre nos RN a termo: 1-2/1000 nascidos vivos ². A questão é: seria a TH protetora nesses bebês? Eles possuem o cérebro muito imaturo e existem evidências de que podem ser vulneráveis a efeitos adversos sistêmicos? Nesses RN há maior injúria, se comparados a RN a termo, preferencialmente na substância branca periventricular. Editorial - Hipotermia

7 Mais recentemente, verificou-se em exames de imagem e estudos post-mortem que há também uma incidência de lesão aguda em células neuronais, principalmente no núcleo subcortical ³. Essas injúrias neuronais estão relacionadas com eventos pré e pós-natais, como:  Inflamação sistêmica  Exposição à isquemia/hipoxia. É difícil avaliar encefalopatia nos pré-termos extremos, mas para os RN entre 31-36 semanas que apresentam acidose metabólica no sangue de cordão, mostram clínica de encefalopatia ao nascimento e apresentam resultados neurológicos adversos 4.Dois ensaios randomizados incluíram para a hipotermia RN de 35 semanas ou mais 5. Editorial - Hipotermia

8 Portanto, com base em relatos de caso e dados de registros internacionais, a segurança e efetividade da TH é confirmada em RN prematuros tardios (34- 36s). Até que seja confirmada, a TH não deveria ser utilizada em todos os RN pré-termos. Na opinião do autor, Elie Saliba, não seria razoável oferecer a Hipotermia a bebês com menos de 33 semanas de gestação. Editorial - Hipotermia

9 Dados experimentais e aplicados a humanos sugerem que a Hipotermia é neuroprotetora se iniciada até as 6h de vida, antes da fase de deterioração secundária. Durante os testes, a TH foi iniciada por volta das 4h, mas não houve grande diferença nos resultados. Ainda assim, os autores defendem o início precoce 6. Editorial - Hipotermia

10 Ainda não se sabe porque é que há um período relativamente prolongado entre o nascimento e o início da TH, considerando-se que RN de alto risco podem ser identificados na sala de parto. O atraso do início pode ser devido à avaliação clínica e/ou eletroencefalográfica 7. O eletroencefalograma, que é simples de ser implementado e interpretado, deveria facilitar o acesso ao prognóstico neurológico e a selecionar os RN que iriam se beneficiar da TH. Editorial - Hipotermia

11 Nos neonatos que não nasceram em Hospital de referência, pode-se iniciar a Hipotermia 6-12 horas após o nascimento, dado que o benefício neurológico se sebropõe ao risco da TH. Estratégias para aumentar a janela de início da terapia (6-24h) estão sendo testadas em modelos experimentais (NCT00614744). Editorial - Hipotermia

12 Editorial – Hipotermia Não existem estratégias neuroprotetoras específicas atualmente para o tratamento do acidente vascular (AVC) agudo perinatal. A maioria dos neonatos com AVC isquêmico arterial que apresentam convulsões focais com >12h de vida encontram-se inicialmente bem ao nascer. Entretanto a Encefalopatia pode ser uma característica de apresentação de acidente vascular cerebral perinatal, o que pode conduzir ao diagnóstico de asfixia. 3-5% dos RN com encefalopatia hipóxico-isquêmica apresentam infartos focal na neuroimagem 8.Estes RN apresentam pior neuroprognóstico. Editorial – Hipotermia

13 Editorial – Hipotermia: AVC Evidências recentes sugerem que a Hipotermia está associada à redução das convulsões em RN com HIE e AVC isquêmico arterial 9. Esta associação não foi observada no grupo-controle que não recebeu TH. Para um RN resfriado por suspeita de HIE, no qual é feito um diagnóstico revisado de AVC, parece razoável continuar a resfriá-lo na ausência de hemorragia intracraniana. Editorial – Hipotermia: AVC

14 Editorial – Hipotermia - AVC Não existem ainda Ensaios Clínicos Randomizados que evidenciem o efeito da TH em RN com AVC isquêmico, o que indica que a evidência do benefício ainda não foi comprovada. Existem diversos ensaios realizados em adultos com hipotermia após AVC. Não foi observada consistentemente redução da mortalidade nem melhora neurológica. Editorial – Hipotermia - AVC

15 Editorial – Hipotermia: Colapso Colapso pós-natal inesperado no 1° dia de vida em RN aparentemente saudáveis vem aumentado (risco de morte:33-50%). Os maiores fatores de risco são:  Contato pele a pele não supervisionado  Primeiras tentativas de aleitamento  Posições asfixiantes  Falta de supervisão Apesar de não ter ensaios que investigaram o efeito da TH nesses bebês, há evidência clínica de injúrias cerebrais por hipoxia na ressonância magnética, que poderiam se beneficiar da TH. Editorial – Hipotermia: Colapso

16 Editorial – Hipotermia: Conclusão Até agora existem poucos dados sobre outras possíveis indicações para a Hipotermia. Novos usos seriam sugeridos para Enterocolite Necrosante avançada ou como adjuvante no tratamento de Hiperamonemia e encefalopatia metabólica 10. Novos Ensaios para comprovar os usos acima deveriam ser considerados. Editorial – Hipotermia: Conclusão

17 Editorial – Hipotermia - Conclusão Com o Resfriamento entrando na prática clínica, antecipa-se que haverá discrepâncias significativas entre as condições de implementação nos Ensaios Clínicos e o que realmente ocorre na prática. O Editor fortemente recomenda que se a TH for utilizada fora de um Ensaio Clínico, os médicos devem utilizar os protocolos publicados, fazer follow- up dos sobreviventes e submeter os dados aos registros nacionais. Editorial – Hipotermia -

18 Referências Bibliográficas 1. Smit E, Liu X, Jary S, Cowan F, Thoresen M. Cooling neonates who do not fulfil the standard cooling criteria - short- and long-term outcomes. Acta Paediatr 2014; Aug 27. doi: 10.1111/ apa.12784. [Epub ahead of print]. 2. Chalak LF, Rollins N, Moriss MC, Brion LP, Heyne R, Sanchez PJ. Perinatal acidosis and hypoxic-ischemic encephalopathy in preterm infants of 33 to 35 weeks’ gestation. J Pediatr 2012; 160: 388–94. 3. Bell JE, Becher JC, Wyatt B, Keeling JW, McIntosh N. Brain damage and axonal injury in a Scottish cohort of neonatal deaths. Brain 2005; 128: 1070–81. 4. Salhab WA, Perlman JM. Severe fetal acidemia and subsequent neonatal encephalopathy in the larger premature infant. Pediatr Neurol 2005; 32: 25–9. 5. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD003311. Referências Bibliográficas

19 6. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, Dyet L, Halliday HL, Juszczak E, et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009; 361: 1349–58. 7. Chevallier M, Ego A, Cans C, Debillon T. French Society of Neonatology. Adherence to hypothermia guidelines: a French multicenter study of full term neonates. PLoS ONE 2013; 8: e83742. 8. Cowan F, Rutherford M, Groenendaal F, Eken P, Mercuri E, Bydder GM, et al. Origin and timing of brain lesions in term infantswith neonatal encephalopathy.Lancet2003; 361: 736– 42. 9. Harbert MJ, Tam EW, Glass HC, Bonifacio SL, Haeusslein LA, Barkovich AJ, et al. Hypothermia is correlated with seizure absence in perinatal stroke. J Child Neurol 2011; 26: 1126–30. 10. Hall NJ, Eaton S, Peters MJ, Hiorns MP, Alexander N, Azzopardi DV, et al. Controlled hypothermia in preterm neonates with advanced necrotizing enterocolitis. Pediatrics 2010; 125: e300–8.

20 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem o estudo de Smit E et al Resfriamento dos rec é m-nascidos que não preenchem os crit é rios de resfriamento: resultados a curto e longo prazo Autor(es): Elisa Smit et al. Apresenta ç ão:Ana Paula Lottici, Andrea Zappal á, Daniela Megumi, Lorena Amaral, Paulo R. Margotto Na ausência de dados de ensaios, este estudo observacional provê evidência para considerar hipotermia terapêutica em pacientes com encefalopatia neonatal que não preenchem os critérios preconizados para resfriamento; Deve-se ter cautela, considerar caso a caso e fazer a rigorosa monitorização de perto quando quiser ampliar os critérios de admissão.

21 OBRIGADA! Ddas Ana Lottici,Lorena, Daniela, Andréia, Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Mariana, Blenda, Ana Lamounier e Elisa