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Bioética e Genética Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Disciplina de Genética Humana.

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1 Bioética e Genética Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Disciplina de Genética Humana

2 Bioética e Genética Aspectos Sociais: A ciência é e continua a ser uma aventura. (Edgar Morin). Aventure-se, pois da mais insignificante pista, surgiu toda a riqueza que o homem já conheceu. (John Masefield). O conhecimento torna-se perigoso nas mãos de especialistas aos quais falta um referencial amplo para visualizarem todas as implicações de seu trabalho. Sabedoria é o conhecimento necessário para utilizar o conhecimento para o bem social. (Van Rensselaer Potter).

3 Bioética e Genética Aspectos Legais: Lei 8974/95 –Normas para o uso das técnicas de engenharia genética e liberação no meio ambiente de organismos geneticamente modificados. Proíbe a utilização de embriões em pesquisas e a manipulação de células germinativas.

4 Bioética e Genética Resolução 196/96 –Diretrizes e Normas de Pesquisa em Seres Humanos. Todas as pesquisas que envolvem genética humana, realizadas no Brasil, devem ser aprovadas pelo Comitê de Ética em Pesquisa e pelo Comitê de Biossegurança de cada instituição e submetidos, posteriormente, à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Instrução Normativa 08/97 CTNBio/MCT –Proíbe manipulação genética de células germinais e totipotentes e de clonagem em seres humanos.

5 Bioética e Genética Regulamentação da Lei de Biossegurança (Lei /05) –É permitida, para fins de pesquisa e terapia, a utilização de células-tronco embrionárias obtidas de embriões humanos, produzidos por fertilização in vitro e não utilizados no respectivo procedimento, desde que atendidas as seguintes condições: Sejam embriões inviáveis; Sejam embriões congelados há 3 anos ou mais, da data da publicação desta Lei, ou que, já congelados na data da publicação desta Lei, depois de completarem 3 anos, contados a partir da data de congelamento.

6 Bioética e Genética Regulamentação da Lei de Biossegurança (Lei /05) –Apesar da liberação das pesquisas utilizando embriões humanos, a discussão sobre o momento exato da origem da vida persiste. O texto oferece recursos para se concluir que o embrião é considerado um ser humano, gerando complicações jurídicas e argumentos novos contrários às pesquisas com embriões humanos. O texto alimenta discussões relativas ao aborto; de um lado o direito à vida, de outro a Lei de Biossegurança que autoriza a destruição de embriões humanos em pesquisas (utilização de células- tronco embrionárias). Se o embrião, pelo Decreto 5591/05, é considerado pessoa e mesmo assim permite-se sua destruição, por que não permitir o aborto?

7 Bioética e Genética Aspectos Éticos: As doenças genéticas = doenças incuráveis. Projeto Genoma Humano. –É eticamente adequado diagnosticar doenças sem cura? –É eticamente adequado testar indivíduos portadores assintomáticos, com risco apenas para a prole? –É eticamente adequado realizar estes testes em pacientes com possibilidade de doenças degenerativas de início tardio?

8 Bioética e Genética Algumas diretrizes podem ser propostas no sentido de orientar as ações na área da genética humana: –O aconselhamento genético deve ser o mais não- diretivo possível; –Todas assistências genéticas, incluindo rastrea- mento, aconselhamento e testagem, devem ser voluntárias, com a exceção do rastreamento de recém-nascidos para condições nas quais um tratamento precoce e disponível possa beneficiar o recém-nascido;

9 Bioética e Genética –A confidencialidade das informações genéticas deve ser mantida, exceto quando um alto risco de um sério dano aos membros da família em risco genético e a informação possa ser utilizada para evitar este dano; –A privacidade de um indivíduo em particular deve ser protegida de terceiros institucionais, tais como empregadores, seguradoras, escolas, entidades comerciais e órgãos governamentais; –O diagnóstico pré-natal deve ser feito somente por razões relevantes para a saúde do feto e somente para detectar condições genéticas e malformações fetais.

10 Bioética e Genética Considerações Finais: GenéticaÉtica PassadoBuscava explicar as origens e as formas de transmissão das características. Buscava justificar as ações entre indivíduos contemporâneos e geograficamente próximos. PresenteAssusta com a irreversibilidade das ações presentes sobre o futuro. Preocupação com as gerações futuras, com os indivíduos ainda não existentes, que jamais conheceremos.

11 Casos Clínicos

12 Mulher, 25 anos, grávida, possui história familiar de Fibrose Cística. Seu marido também possui história de Fibrose Cística na família. Os dois não possuem a doença. No entanto, o casal está preocupado com o fato de o filho poder apresentar a doença, já que ela possui um padrão Autossômico Recessivo. Eles não sabem se estariam prontos em dar continuidade à gestação se soubessem que seu filho é afetado, pois já viram seus irmãos sofrerem muito com a doença. Os dois decidem fazer um teste genético, a fim de estabelecer um possível diagnóstico pré-natal.

13 FIBROSE CÍSTICA Padrão autossômico recessivo. Distúrbio do transporte epitelial que afeta a secreção de líquido nas glândulas exócrinas e no revestimento epitelial dos tratos respiratório, GI e reprodutivo. Defeito primário: regulação do transporte epitelial do Cloreto por uma proteína do canal de cloreto (CFTR) codificada pelo gene da Fibrose Cística. 1/3000 caucasianos 1/17000 afro-americanos 1/90000 asiáticos do Havaí

14 Alterações Pulmonares: são as mais graves. Decorrem do aumento de secreção no trato respiratório, com conseqüentes obstruções e infecções. Alterações Pancreáticas: nos casos mais graves ocorre obstrução dos ductos, levando à atrofia e fibrose das glândulas exócrinas. Alterações Hepáticas: cirrose hepática decorrente da obstrução dos canalículos biliares.

15 Diagnóstico clínico precoce tem se mostrado um fator determinante na eficácia do tratamento (elevação persistente das concentrações de eletrólitos no suor, achados clínicos típicos e história familiar). Diagnóstico molecular é baseado na análise das mutações. A maioria das mutações está presente em populações específicas ou grupos étnicos, fator que contribui para diminuição da sensibilidade de detecção (a análise molecular é baseada nas 12 mutações mais comuns em populações européias, correspondendo a cerca de 90% dos casos).

16 Existem cerca de 1000 mutações diferentes, sendo que as 12 mutações possuem uma taxa de detecção de apenas 30% em populações asiáticas.

17 Teste positivo o casal recorreria ao aborto? Teste negativo poderiam os pais ficar totalmente seguros da ausência da doença, visto que o teste molecular só é feito para as 12 mutações?

18 Doença de Huntington O diagnóstico de HD baseia-se em história familiar positiva, achados clínicos característicos e detecção de uma expansão de 36 ou mais repetições CAG no gene da HD; A HD é herdada de forma autossômica dominante; Uma correlação inversa significativa existe entre o número de repetições CAG e a idade de início da doença.

19 Manejo e Aconselhamento Terapia farmacológica é limitada ao tratamento sintomático; Cuidados de suporte. Terapia efetiva para retardar a progressão da doença não foi ainda empreendida.

20 Caso C.F., 28 anos, sabe que seu avô paterno faleceu de Doença de Huntigton. Seu pai faleceu aos 32 anos num acidente automobilístico, mas até dado momento não tinha sintomatologia clínica que indicasse ser portador do gene. Sua esposa está grávida de 5 meses e a ginecologista ao levantar a história médica familiar dos pais falhou(?????) ao comentar a possibilidade do pai e do feto também serem portadores. Pai quando testado para genes de HD descobre-se heterozigoto para o alelo. Assustado diante de toda situação, teme não somente pelo seu próprio futuro como também o de seu filho.

21 QUAL A MELHOR FORMA DE AGIR COM ESSA CRIANÇA QUE ESTÁ POR NASCER?????????????

22 Genética e Ética Monitores: Jamile dos Santos Picetti Eduardo Pflug Comparsi Porto Alegre, 28 de novembro de 2006

23 Direitos Humanos Artigo 1º: Todos os seres humanos nascem livres e iguais em dignidade e em direitos. Dotados de razão e de consciência, devem agir uns para com os outros em espírito de fraternidade.

24 Direitos Humanos Artigo 3º: Todo indivíduo tem direito à vida, à liberdade e à segurança pessoal.

25 Direitos Humanos Artigo 12º: Ninguém sofrerá intromissões arbitrárias na sua vida privada, na sua família, no seu domicílio ou na sua correspondência, nem ataques à sua honra e reputação. Contra tais intromissões ou ataques toda a pessoa tem direito à proteção da lei.

26 Princípios Básicos Autonomia Beneficência Não-Maleficência Justiça

27 ÉTICA ETHOS: Modo de ser, Hábito MORAL MORES: Costume

28 Ética Ciência que estuda o Bem e o Mal e como distingui-los. Ramo da Filosofia que tem como campo de investigação a Moral.

29 Ética Médica Ramo da Filosofia que tem como campo de investigação a Moral médica, ou seja, o estudo das relações do médico consigo mesmo, com seus pacientes, com os colegas e com a sociedade (Fávero).

30 Bioética Ramo da Ética que tem como campo de investigação a Moral biomédica, tanto em sua atividade clínica, quanto de pesquisa. Bioética é a pesquisa de soluções para os conflitos de valores no mundo da intervenção biomédica. Bioética é o estudo das implicações éticas e morais das novas descobertas biológicas e dos avanços biomédicos.

31 Moral Objeto da Ética Conjunto de normas aceitas de forma livre e consciente que regulam a conduta individual e social dos homens, através dos quais se atinge a concretização do Bem Súmula do que num grupo é considerado efetivamente obrigatório

32 Dimensões Morais Moral Individual Moral Grupal Moral Social

33 Dilema Moral Ocorre quando houver conflito entre princípios éticos ou normas morais. Geralmente haverá uma gama de soluções aceitáveis.

34 Normas Morais Regulam o mundo interno do sujeito Acatadas de forma livre Desobediência: mal estar moral Conflitos reais

35 TEORIA ÉTICA TEORIA ÉTICA Concepção geral sobre qual seja a verdadeira natureza do Bem e do Mal, do agir corretamente e do agir erroneamente, e de como se pode distinguir essas situações, realizando uma e evitando a outra. SÃO INSTRUMENTOS ORGANIZAM CRENÇAS SOBRE a existência humana a liberdade e a responsabilidade dos homens como funciona a sociedade como manter e desenvolver as relações humanas

36 Potter, 1967 Conhecimento perigoso é aquele que se acumulou muito mais rapidamente do que a sabedoria necessária para gerenciá-lo. Genômica = conhecimento perigoso

37 Introdução Doenças Genéticas = doenças incuráveis Alguns genes = fatores de risco Testes genéticos = interface clínica do PGH Futuro: Engenharia Genética Terapia Gênica Mas por enquanto...

38 Dilemas Éticos –É eticamente adequado diagnosticar doenças sem cura? –É eticamente adequado testar indivíduos portadores assintomáticos, com risco apenas para a prole? –É eticamente adequado realizar testes em pacientes com possibilidade de doenças degenerativas de início tardio?

39 Algumas Diretrizes Aconselhamento genético não-diretivo Paciente voluntário (Exceção: RN) Confidencialidade (Exceção: evitar dano) Privacidade Diagnóstico pré-natal

40 Leis Lei 8974/95 Normas para o uso das técnicas de engenharia genética e liberação no meio ambiente de organismos geneticamente modificadosLei 8974/95 Resolução 196/96 Diretrizes e Normas de Pesquisa em Seres HumanosResolução 196/96

41 Diagnóstico Pré-Natal Amniocentese Amniocentese

42 Caso 1 M. F. G., 26 anos, feminina, branca, casada, balconista, natural e procedente de cacimbinha. G1 IG 16+2 Paciente com história familiar de síndrome de Down (tia materna portadora) procura aconselhamento médico sobre as possibilidades de seu filho ser portador da trissomia do 21 e os métodos investigativos. Ela manifesta desejo de realizar amniocentese, aconselhada por uma prima da área da saúde.

43 E agora?????

44 Síndrome de Down: Hipotonia: Em geral é o primeiro sinal, já notado no berçário. Cabeça: Braquicefalia com occipital achatado Olhos: Pregas epicânticas, manchas de Brushfield (íris pontilhada) Nariz: Ponte rasa Língua: Usualmente protrusa, sem a fissura central Mãos: Curtas e largas com linha simiesca e clinodactilia do 5° dedo Padrões dérmicos característicos, com um trirrádio distal e outras peculiaridades Padrões dérmicos característicos, com um trirrádio distal e outras peculiaridades Pés: Um largo espaço entre o 1 o e 2 o artelhos, com um sulco plantar estendendo-se para trás Coração: Anomalia cardíaca em cerca de 35% dos casos Estatura: Abaixo da média Retardo mental: Q.I. na faixa 25-50

45 Síndrome de Down: Incidência: 1:1000 – 1:800 nascimentos. Risco de recorrência para pais de uma criança com trissomia do 21 ter um filho subseqüente com essa alteração é o risco para idade materna + 1%.

46 Caso 2 A. B. C., 39 anos, branca, casada, farmacêutica, natural e procedente de Canoas. G2P1 - Primeiro filho normal IG 17+3 semanas Devido à idade avançada, a paciente procura aconselhamento genético, manifestando desejo de realizar amniocentese a fim de se sentir mais segura quanto à gestação. O médico encaminha a paciente para a realização do exame, que revela presença de trissomia do 18, síndrome de Edwards.

47 Síndrome de Edwards: Durante a gestação: retardo do crescimento intrauterino e polidrâmnio PIG (pequeno para idade gestacional) Hipoplasia da musculatura esquelética, do tecido subcutâneo e do tecido adiposo. Cianose, tremores e convulsão na primeira semana. Choro e sucção débeis – dificuldade de alimentação. Crânio dolicocefálico – estreitamento do diâmetro bifrontal e proeminência do occipito Fendas palpebrais estreitas. Ponte nasal baixa e nariz pequeno. Boca pequena, palato em ogiva e micrognatia Implantação baixa das orelhas em formato pontiagudo Cutis marmórea acentuada.

48 Síndrome de Edwards: Pescoço curto Tórax largo Abdômen com diástase dos músculos retos abdominais Criptorquidia Hipoplasia dos grandes lábios e hipertrofia do clitóris Pelve pequena e escoliose Mãos fechadas com sobreposição do 2º sobre o 3º e 5º sobre 4º. Calcâneo proeminente Malformações do SNC, cardiovasculares, GI e renais. Prognóstico: 55 a 65% morrem na primeira semana; 90% morrem ao redor de 6 meses e 5 a 10% estão vivos no 1º ano de vida. O risco de recorrência é inferior a 1%

49 Aconselhamento genético Optiz (1983) define AG como o conjunto das atividades profissionais que ajudam e apóiam o consulente, desde o momento da averiguação e do processamento diagnóstico, até a ocasião em que se apresentam, da maneira mais eficiente e confortadora, as conclusões clínicas, prognósticas, terapêuticas e genéticas aos consulentes e seus parentes. O AG deve ser: Não diretivo (não induzir; o casal decide) Não julgador Confidencial

50 Amniocentese Técnica: Punciona-se a parede abdominal e uterina até a cavidade amniótica guiado por US; Aspira-se 10 – 20 mL de fluido amniótico; Centrifuga-se e suspende-se as células fetais para cultura; Prepara-se as células em metáfase com lavado hipotônico, fixação em álcool e tratamento de banda cromossômica; Resultados são obtidos em 7-9 dias. O risco médio do procedimento é uma perda fetal para cada procedimentos.

51 Síntese das indicações atuais da amniocentese para investigação genética: 1.Idade materna avançada (35 anos ou mais na data provável do parto); 2. Filho anterior com anomalia cromossômica; 3. Anomalia cromossômica estrutural em um dos pais;

52 4. História familiar de problema genético passível de diagnóstico através de análises bioquímicas ou de DNA; 5. História familiar de doença ligada ao cromossomo X para a qual não há teste diagnóstico específico; 6. Alterações diagnosticadas na gestação em curso.

53 No Brasil, o abortamento provocado só é permitido em duas circunstâncias: Artigo 128 do Código Penal: Não se pune o aborto praticado por médico: I – Se não há outro meio de salvar a vida; II – Se a gravidez resultar de estupro e o aborto é precedido de consentimento da gestante ou, quando incapaz, de seu representante legal.

54 Então, por que fazer diagnóstico pré-natal??? Mãe - cria bebê imaginário durante a gestação. Ficar sabendo a realidade antes do nascimento pode facilitar o processo de apego entre mãe e RN. Pode-se fornecer assistência psicológica à família, auxiliando na aceitação da criança. Dar esclarecimento familiar – desmistificar. Já estar preparado, antes do parto, para as necessidades peculiares do bebê malformado. Identificação de outros portadores na família. Avaliar o risco de recorrência.

55 Câncer de Mama

56 Câncer de mama Em consulta médica, M.M., 23 anos, informa que: sua tia paterna teve câncer de mama aos 52 anos e morreu 6 meses após o diagnóstico; sua mãe teve câncer de mama aos 47 anos e está em tratamento há 2 anos; sua avó materna faleceu de câncer de mama aos 78 anos; sua irmã mais velha, com 32 anos está em investigação diagnóstica para um nódulo mamário.

57 O que nos interessa do ponto de vista genético? Tia ? Mãe ? Avó ? Irmã ?

58 O que o médico deve fazer? Tranqüilizar a paciente e dizer que isso não interfere no seu risco para câncer de mama? Acompanhar a paciente regularmente? Propor um teste genético?

59 E se o teste for positivo? O resultado do teste confirmou mutação nos genes de BRCA1 e BRCA2. O que fazer com o resultado? Pacientes com BRCA1 e 2 positivos têm de 50 a 80% de chance de desenvolver câncer de mama (entre outros) antes dos 50 anos de idade.

60 Só depende desses genes e desenvolvimento do câncer? NÃO, somente 1 a 2% dos casos de CA de mama são hereditários BRCA1 e BRCA2 são apenas 2 dos 70 genes já conhecidos capazes de facilitar ou provocar o desenvolvimento de câncer de mama Ambiente, hábitos de vida, personalidade, alimentação e profissão são fatores de risco ou proteção

61 BRCA1 e BRCA2 Gene SymbolChromosomal LocusProtein Name BRCA117q21 Breast cancer type 1 susceptibility protein BRCA213q12.3 Breast cancer type 2 susceptibility protein

62 BRCA1 e BRCA2 Nenhuma técnica disponível atualmente pode garantir a identificação de todas as mutações predisponentes ao câncer nos genes BRCA1 e BRCA2. Além disso, mutações de significância clínica incerta podem ser identificadas.

63 BRCA1 e BRCA2 As mutações predisponentes ao câncer em BRCA1 e BRCA2 são herdadas de forma autossômica dominante. A penetrância é incerta e provavelmente variável. É dez vezes mais provável que, se uma mulher desenvolver um câncer de mama, ele não esteja relacionado a mutações no BRCA1 ou BRCA2.

64 Questões ? Se existem outros genes além de BRCA1 e 2 ligados ao câncer de mama, vale à pena fazer o teste? Se existem mutações ainda desconhecidas, sabemos o que estamos testando? Podemos nos basear nos resultados para prever o futuro dessa paciente? O que o teste pode trazer de bom para a paciente? O que ele pode trazer de ruim? O benefício é maior que o malefício?

65 O que propor para essa paciente? Acompanhamento com menores intervalos de tempo e exames de screening Quimioprofilaxia com tamoxifeno Ooforectomia Mastectomia bilateral profilática

66 Não exclui a ocorrência de câncer de mama Trabalhos demonstraram redução de 35 a 80% de câncer de mama em pacientes de alto risco com mutações em BRCA1 e 2, e história familiar importante Todos os estudos são Coortes


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