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OSTEOGENESIS IMPERFECTA Denise CastroMarília Ertel Rachid KaramRafael Bonfá FabianeVargasCláudio Alexandre Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas.

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1 OSTEOGENESIS IMPERFECTA Denise CastroMarília Ertel Rachid KaramRafael Bonfá FabianeVargasCláudio Alexandre Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

2 INTRODUÇÃO Osteogenesis Imperfecta (OI) é uma desordem hereditária do tecido conjuntivo que afeta a estrutura e a função dos tecidos que contêm colágeno. Defeitos moleculares do colágeno tipo I as principais causas desta doença Amplo espectro de características clínicas

3 INTRODUÇÃO É caracterizada por diminuição da massa óssea, produzindo ossos frágeis Freqüentemente associada com: –esclera azul –anormalidades dentária (Dentinogenesis Imperfecta) –surdez pré-senil –história familiar positiva Inteligência é normal

4 HISTÓRICO 1000 a.C: Múmia egípcia Século IX: Ivan, o sem ossos 1715: P. Amand Primeira descrição médica 1831: Edmund Axmann Primeira menção a esclera azul 1849: Willem Vrolik Denominação da OI 1979: David Sillence Classificação

5 EPIDEMIOLOGIA Incidência: 1: a 1: nascidos OI-I é a mais freqüente (1:30.000) OI-II 1: Na África, a forma mais freqüente é OI-III com herança autossômica recessiva

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7 CLASSIFICAÇÃO Classificação de Sillence, 1979 define 4 tipos de OI –OI tipo I –OI tipo II –OI tipo III –OI tipo IV Têm-se proposto um novo tipo de OI (OI tipo V) As exceções

8 OI tipo I Forma mais leve e mais comum Caracterizada por: –esclera azul permanente –surdez prematura –fragilidade óssea leve a moderada –subdividida em: A) dentes normais B) Dentinogenesis Imperfecta

9 OI tipo II Forma mais severa Letal perinatal Caracterizada por: –fraturas pré-natais –membros pouco desenvolvidos e curvos –extrema fragilidade óssea

10 OI tipo III Forma severa não-letal Caracterizada por: –algumas fraturas ao nascimento –deformidade progressiva severa nos membros e coluna vertebral –esclerótica azulada tende a diminuir com a idade

11 OI tipo IV Moderadamente severa Características similares à OI-I Esclerótica azulada diminui progressivamente Também é subdividida em: A) dentes normais B) Dentinogenesis Imperfecta

12 CLASSIFICAÇÃO

13 COLÁGENO Proteína mais comum no mundo animal Colágeno tipo I é o mais abundante Principal proteína estrutural da matriz extracelular dos ossos, pele e tendões Forma 90% da matriz extracelular óssea

14 COLÁGENO ESTRUTURA Duas cadeias -1 e uma cadeia -2 Cada cadeia contém: – pró-peptídios C-terminal e N- terminal –domínio central composto de 338 repetições de Gly-X-Y, onde o X e o Y representam qualquer outro aminoácido que não a glicina

15 COLÁGENO ESTRUTURA Por ser o menor aminoácido, a glicina é o único capaz de ocupar a posição axial da tripla hélice Qualquer alteração na glicina acarretará desorganização da estrutura do colágeno

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17 COLÁGENO SÍNTESE Processo intracelular complexo para entrelaçamento das três pró- cadeias Processo extracelular de agrupamento de colágeno em microfibrilas

18 COLÁGENO mRNA maduro é obtido pelo splicing do mRNA mRNA maduro + Ribosomos: síntese das pró-cadeias Terminais livres traduzidos movem-se para o interior do RE- rugoso

19 COLÁGENO Peptídeos hidrofóbicos sinalizadores no terminal amino são clivados: –Sinal para o início das modificações pós-traducionais Resíduos de prolinahidroxiprolina, pela prolina hidroxilase Resíduos de lisinahidroxilisina, pela lisina hidroxilase Resíduos de hidroxilisina são glicosilados com galactose associada ou não a glicose

20 COLÁGENO Quando os últimos aminoácidos são incorporados, as pró-cadeias são liberadas dentro das cisternas do RE-rugoso 2 pró-cadeias -1 e 1 pró-cadeia-2 unem-se por seus pró- peptídeos C-terminais A estrutura é mantida por pontes dissulfídricas

21 COLÁGENO Modificações pós-traducionais continuam até que cada cadeia adquira por volta de 100 resíduos de hidroxiprolina Seqüências Gly-X-Y ricas em hidroxiprolina na posição C- terminal entrelaçam-se A região C-terminal torna-se núcleo para a auto-montagem da tripla hélice

22 COLÁGENO A conformação de tripla hélice em uma seqüência Gly-X-Y induz o entrelaçamento da próxima seqüência O resultado é a propagação como um zíper no sentido C-terminal para N-terminal A proteína passa para o Golgi onde é secretada

23 COLÁGENO Após a secreção, pró-colágeno é processado a colágeno por clivagem dos pró-peptídios N- terminais e C-terminais por proteases Por ser menos solúvel que o pró- colágeno, o colágeno se agrega formando as fibrilas.

24 COLÁGENO Oxidações dos resíduos amino da lisina e hidroxilisina pela lisina- oxidase possibilitam ligações covalentes cruzadas entre as cadeias de uma mesma molécula e de moléculas adjacentes conferindo a força tensil do colágeno

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26 COLÁGENO GENES Gene da pró-cadeia -1 (COL1A1): banda 17q21.31-q22 Gene da pró-cadeia -2 (COL1A2): banda 7q22.1

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28 PATOLOGIA MOLECULAR

29 MATRIZ EXTRACELULAR Os animais secretam uma complexa rede de proteínas e carboidratos, a MEC, criando um ambiente especial entre as células. A MEC é fundamental para ligar as células em tecidos. A MEC também propicia um meio por onde as células podem mover- se, particularmente durante os estágios iniciai da diferenciação.

30 Defeitos entre as conexões célula-MEC levam a malformações congênitas, como ocorre na OI

31 1. A glicina é o menor AA e, portanto, o único resíduo compacto o bastante para adaptar-se perfeitamente à posição axial na formação da tripla hélice

32 A substituição do resíduo de glicina por um AA maior é altamente desorganizador da estrutura helicoidal da molécula de colágeno tipo I GLICINACISTEÍNA

33 2. A montagem das cadeias individuais na tripla hélice começa na extremidade Carboxi- terminal e move-se em direção à extremidade Amino-terminal

34 Portanto, mutações proximais à região C-terminal da molécula são mais desorganizadoras, porque interferem mais cedo na propagação da da hélice

35 3. As modificações pós- traducionais do pró-colágeno (hidroxilação da prolina e da lisina e glicosilação das hidroxilisinas) continuam em qualquer parte de uma cadeia não montada na tripla hélice

36 Portanto, quando a montagem da hélice é diminuida por uma mutação, as seções não montadas das cadeias N-terminais ao defeito são altamente modificadas, reduzindo sua secreção e contribuindo para sua instabilidade

37 4. Pacientes com substituições da glicina dentro dos domínios das pró-cadeias 1 e 2 podem ter OI II, III ou IV. Estes pacientes apresentam anomalias qualitativas e quantitativas.

38 O que determina o fenótipo destes pacientes?

39 Hipótese: gradiente de severidade fenotípica

40 Problema: Há relatos onde a substituição da glicina por serina nas posição 352 e 415 da pró-cadeia 1 pode produzir o fenótipo de OI tipo II, III e IV.

41 Como explicar? Evento causal ambiental, como um trauma que leve a uma fratura em uma criança durante o parto Loci modificadores Relação com o sistema de Controle de Qualidade da célula

42 O Sistema de Controle de Qualidade Pós-traducional

43 A Chaperona molecular BiP, encontrada no RE, está ligada especificamente no pró- colágeno tipo I mutante Em experimentos onde inibiu-se a exportação protéica do RE, foi mostrado que pró-cadeias 1 danificadas irreversivelmente eram degradadas seletivamente dentro do próprio RE, provavelmente pelas proteases

44 4. A OI tipo I é uma anomalia quantitativa, pois não é detectável no citoplasma nenhuma proteína mutante.

45 Mecanismo: Códons de parada prematuros no gene COL1A1 Deleção de todo ou de parte do gene COL1A1 Erros no splicing do RNAm

46 As mutações variam em seu tipo e local no gene, mas o resultado funcional é o mesmo. Há uma haploinsuficiência do gene COL1A1, já que este gene não apresenta expressividade, sendo chamado de alelo nulo.

47 Resumindo: Na OI-I temos uma alteração quantitativa do colágeno tipo I Na OI II, III e IV há alteração qualitativas e quantitativas do colágeno tipo I

48 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

49 OI tipo I Fragilidade óssea sem deformidades significativas Estatura normal –Raras fraturas no período neonatal – aumento das taxas de fratura na infância –redução após puberdade –aumento após menopausa em mulheres e após 60 anos em homens

50 OI-I; Pai e filho mostrando leve diminuição da estatura

51 OI tipo I Esclera azul por toda a vida

52 OI tipo I Aproximadamente metade dos pacientes com 50 anos tem PERDA AUDITIVA Inicia na 2ª - 3ª década e progride com o envelhecimento Usualmente é uma perda condutiva Idosos também apresentam perda neurossensorial

53 OI tipo I Envolvimento cardiovascular –prolapso mitral –insuficiência valvular aórtica –estenose aórtica Essas doenças são mais freqüentes em portadores de OI do que na população em geral ???

54 OI tipo I Dentinogenesis Imperfecta –algumas famílias com OI-I –entidade separada da OI com herança autossômica dominante resultante de mutação no cromossomo 4q –afeta somente os dentes –pior prognóstico (maiores taxas de fraturas, deformidades do esqueleto e menor estatura)

55 OI tipo I Raio-X –osteopenia generalizada –deformidades são resultado da angulação nos sítios de fraturas prévias

56 AB

57 OI tipo II É a forma mais severa Extrema fragilidade óssea Morte intra-uterina ou no início da infância Além das anormalidades no esqueleto está associada com alterações neuropatológicas Clínica e bioquimicamente heterogênio - 4 grupos

58 OI tipo II Peso e altura ao nascer menor que o percentil 50 Coxas fixas em rotação externa e abdução, tórax pequeno, membros curtos, angulados e curvos Escleras azuis

59 Feto portador de OI-II

60 OI tipo II Ao raio X: –tórax pequeno com costelas encurtadas, espessadas, com contornos ondulados (padrão em contas) –fêmur largo e retangular com margens onduladas, haste curva –tíbia angulada

61

62 OI tipo III Manifestações neonatais de fragilidade óssea e deformidades Usualmente não-letal Apresentam múltiplas fraturas desde o nascimento deformidades esqueléticas progressivas Crescimento longitudinal pobre

63 OI tipo III Esclera azul ao nascimento com diminuição progressiva da tonalidade Dentinogenesis Imperfecta na primeira dentição Disfunção progressiva e reparo da metáfise aparência similar à pipoca

64 Criança com 6 anos mostrando severo nanismo, deformidades dos membros superiores e inferiores Deformidades em pipoca nas regiões de metáfises do fêmur e tíbia

65 OI tipo IV Início pós-natal de fraturas Deformidade óssea leve Perda auditiva precoce Tonalidade azulada da esclera diminui progressivamente (todos os adultos têm esclera normal) Apresentam menor estatura que portadores de OI-I

66 OI tipo IV Dentinogenesis Imperfecta é observada em algumas famílias sugerindo que a OI-IV, assim como a OI-I deva ser dividida em 2 subgrupos: A (dentes normais) e B (dentina opalescente) - forma mais severa

67 Paciente com 2 anos, portadora de OI-IV com membros inferiores levemente curvados

68 EXPRESSIVIDADE E PENETRÂNCIA PENETRÂNCIA define a probabilidade de um gene ter expressão fenotípica EXPRESSIVIDADE grau do efeito exercido pelo gene no fenótipo

69 EXPRESSIVIDADE E PENETRÂNCIA Variabilidade clínica entre os tipos de OI dentro de um mesmo tipo com os mesmos defeitos moleculares é um fenômeno bem conhecido

70 EXPRESSIVIDADE E PENETRÂNCIA Na OI-I a penetrância para fraturas é de 90% e para esclera azul de 100%. A penetrância para perda auditiva é de 43% e existe clara correlação com a idade e a progressão da perda auditiva

71 A maioria das mutações implicadas na OI são autossômicas dominantes HERANÇA GENÉTICA

72 A OI ilustra a complexidade genética resultante de mutações que alteram proteínas estruturais, sobretudo quando compostas de múltiplas subunidades diferentes As mutações que ocorrem em um dos alelos e que levam a mudanças estruturais na proteína reduzindo a contribuição do alelo normal são ditas mutações dominantes negativas

73 É fundamental o entendimento da relação estequiométrica do colágeno tipo I: 2 pró-cadeias 1 : 1 pró-cadeia 2

74 OI tipo I

75 Herança dominante Fenótipo relativamente leve, concordando com o fato de que, embora apenas metade do número de moléculas seja produzida, elas são estruturalmente normais (defeito quantitativo) Há, portanto, uma haploinsuficiência, pois um dos alelos é nulo (alelo nulo)

76 OI tipo II, III, e IV (mutação na 1)

77 Se uma pró-cadeia 1 for anormal, três de cada quatro moléculas do colágeno tipo I terão pelo menos uma cadeia anormal (mutação dominante negativa) Portanto, o efeito do alelo mutante é ampliado por causa da natureza polimérica da molécula do colágeno Defeito qualitativo e quantitativo

78 OI tipo II, III e IV (mutação em 2)

79 Se uma pró-cadeia 2 for defeituosa, uma de duas moléculas será afetada. É também uma mutação dominante negativa Também é um defeito qualitativo e quantitativo.

80 Alguns pontos sobre OI-II: A maioria dos bebês com OI tipo II tem uma mutação dominante nova; Em algumas famílias, mais de uma criança é afetada com a doença. Recentemente reconheceu-se mosaicismo parental que afeta a linhagem germinativa além de alguns tecidos somáticos.

81 Alguns pontos sobre OI-III: Na maioria, a herança é dominante Existem provas de uma forma rara de herança autossômica recessiva, principalmente entre negros africanos Nestes pacientes não foi identificado defeitos nas pró- cadeias 1 e 2. Dissomia uniparental materna foi relatada em um caso

82 Alguns pontos sobre OI-IV: É uma herança autossômica dominânte. A OI-IV é mais freqüentemente ligada a mutação no gene COL1A2.

83 Resumindo: Em doenças com mutações dominante negativas, como a OI, é melhor ter uma mutação que resulte em ausência do produto gênico (alelo nulo) do que uma mutação causadora de um produto gênico anormal

84 DIAGNÓSTICO Geralmente feito com base clínica –fraturas e deformidades ósseas –esclera azul –Dentinogenesis Imperfecta –história familiar positiva Devem ser excluídas outras causas de fraturas patológicas

85 DIAGNÓSTICO Raio X do esqueleto –diminuição da densidade óssea –fraturas –calos de consolidação –deformidades Densitometria óssea –diminuição da densidade óssea

86 DIAGNÓSTICO Análise molecular –Cultura de fibroblastos da derme: obtenção de colágeno para estudo molecular –Eletroforese (SDS-PAGE): padrão de migração lenta –Seqüenciamento: determinação da mutação

87 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL MÉTODOS Ultrassonografia Biópsia de vilosidades coriônicas Amniocentese Diagnóstico pré-implantação

88 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL ULTRASSONOGRAFIA 17 a semana gestacional Baixa ecogeneidade de todos os ossos Movimentos severamente limitados Posicionamento anormal de membros inferiores

89 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL BIÓPSIA DE VILOSIDADES CORIÔNICAS 10 a a 12 a semanas gestacionais Vilos apresentam grande quantidade de colágeno para estudo Resultados em 3 a 5 dias Método de escolha para o dignóstico pré-natal

90 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-IMPLANTAÇÃO Material de fertilização in vitro Mutação já conhecida no progenitor afetado Diagnóstico por PCR e eletroforese Diagnóstico mais precoce

91 ACONSELHAMENTO GENÉTICO OI-I herança autossômica dominante –normal + afetado 50% de recorrência –ambos pais afetados 75% de recorrência

92 ACONSELHAMENTO GENÉTICO OI-II risco de recorrência de 8,6% –mutação dominante constitucional nova –mosaicismo de células germinativas –autossômica recessiva (rara)

93 ACONSELHAMENTO GENÉTICO OI-III –mosaicismo parental 7% –autossômica dominante 50 a 75% –autossômica recessiva 25%

94 ACONSELHAMENTO GENÉTICO OI-IV herança autossômica dominante –normal + afetado 50% de recorrência –ambos pais afetados 75% de recorrência

95 TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS Tratamento médico tem sido largamente inefetivo em alterar o curso da doença O parto deve ser realizado da maneira menos traumática possível cesariana Menor tempo possível de imobilização evitar aparelhos gessados Iniciar fisioterapia precocemente

96 TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS Inserção de haste intramedular em ossos longos para prevenir e corrigir fraturas e deformidades Suporte emocional para pacientes e pais Manutenção do peso ideal obesidade implica aumento do risco para fraturas

97 TRATAMENTO MEDICAÇÕES Hormônio do crescimento Estrógenos ou andrógenos Fluoreto de sódio Óxido de magnésio Calcitonina Vitamina D Pamidronato

98 TRATAMENTO PAMIDRONATO Usado e m infusões cíclicas Melhora densidade mineral óssea Diminui as taxas de fratura Efeitos colaterais: hipersensibilidade Não se sabe dos potenciais efeitos adversos a longo prazo

99 TRATAMENTO TERAPIA GÊNICA Pode ser utilizada na OI-II, III e IV Estratégias: –Reposição celular por transplante de Medula Óssea –Supressão antissense Ainda está em fase de desenvolvimento

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101 PROGNÓSTICO Varia de acordo com o número e severidade dos sintomas Estatura média dos portadores de OI está abaixo da média de seus parentes de primeiro grau não afetados Expectativa de vida varia de acordo com o tipo de OI

102 PROGNÓSTICO EXPECTATIVA DE VIDA Tipo IA semelhante a população em geral Tipos IB e IV redução modesta Tipo II morte pré ou perinatal Tipo III redução importante

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104 PROGNÓSTICO CAUSAS DE MORTE Formas leves morte por doenças não relacionadas com a OI Formas severas morte por falência cardíaca e limitação respiratória devidas a cifoescoliose Hemorragia fragilidade vascular


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