Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia Curso Nacional de Atualização em Pneumologia São Paulo, 19 de Abril de 2007 Marcelo Basso Gazzana Serviço.

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1 Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia Curso Nacional de Atualização em Pneumologia São Paulo, 19 de Abril de 2007 Marcelo Basso Gazzana Serviço de Pneumologia – Hospital de Clínicas de Porto Alegre CTI Adulto – Hospital Moinhos de Vento E-mail: marcgaz@terra.com.br Corticoterapia em PAC grave: Quando e como ? TE SBPT, TE AMIB

2 Objetivos Descrever o papel do processo inflamatório em pacientes com PAC grave Identificar pacientes potenciais para o uso de corticóide Discutir as evidências do uso de corticóide em pacientes com PAC grave Corticoide na PAC grave MBGazzana

3 Caso Clínico Paciente 48 anos, masculino, previamente hígido Tosse produtiva, febre alta, dispnéia há 3 dias Taquipnéico ( FR 34 ) com esforço moderado SpO 2 90 % com 5 L/min por óculos nasal PA 80/50 após 2 L SF 0,9% na emergência RX tórax: consolidações extensas bilaterais Gli 121 – Cr 1,1 – Lactato 2,2 – CO 2 17 – LT 22.000 – 17% bastões Corticoide na PAC grave MBGazzana

4 Pergunta Interativa Corticoide na PAC grave MBGazzana Qual das asssertivas abaixo é a melhor descrição do papel da inflamação nas infecções graves ? a) Não tem influência no desfecho das infecções graves b) É um processo necessário para o combate ao microrganismo c) É um resposta prejudicial ao pacientes, pois agride não somente o germe mas também tecidos sadios locais e sistêmicos d) É uma mecanismo de defesa da infecção necessário, mas quando de intensidade desproporcionadamente elevada é prejudicial

5 Corticoide na PAC grave MBGazzana Gabay C, Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448-54

6 Corticoide na PAC grave MBGazzana Gabay C, Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448-54

7 Corticoide na PAC grave MBGazzana Gabay C, Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448-54

8 Corticoide na PAC grave MBGazzana Gabay C, Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448-54 Processo Inflamatório Balanço das Citocinas Pró-inflamatórias TNF  IL-1  IL-6 IL-8  Combate a infecção Anti-inflamatória Antagonista recp IL-1 sTNFrp55 IL-10  Remoderamento

9 Corticoide na PAC grave MBGazzana N = 40 Observacional IL-1 , IL6, TNF  4 Grupos PAC x PO Grave x Não grave Puren AJ et al. Chest 1995;107:1342-9

10 Corticoide na PAC grave MBGazzana Puren AJ et al. Chest 1995;107:1342-9

11 Corticoide na PAC grave MBGazzana Dehoux MS et al. Am J Resp Crit Care 1994:710-6 Compartimentalização do Processo Inflamatório N = 15 pacientes com PNA unilateral, 8 controles LBA : TNF, IL-6 maior no lado da PNA Sérico: IL-6 doentes > controles Macrófagos alveolares não induzives a LPS no lado PNA Demais comparações não significativas

12 Corticoide na PAC grave MBGazzana N = 74 VM, 18 controles Observacional TNF no LBA e sérico sem diferença entre os grupos IL-6 no LBAIL-6 sérica p < 0.05 Schüttle H et al. Eur Resp J 1996; 9:1858-67

13 Corticoide na PAC grave MBGazzana Schüttle H et al. Eur Resp J 1996; 9:1858-67 SARA EAP PNA

14 Corticoide na PAC grave MBGazzana Seligman R et al. Crit Care 2006; 10:125-34 Cinética dos Marcadores Inflamatórios

15 Pergunta Interativa Corticoide na PAC grave MBGazzana Qual grupo de pacientes com PAC seria um potencial candidato ao uso adjuvante de corticóide ? a) Todo paciente com PAC independente da gravidade b) Todo paciente com PAC que é hospitalizado c) Em pacientes com critérios de PAC grave d) Somente pacientes com PAC admitidos na UTI

16 Análise dos Desfechos na PAC Sintomas / Sinais – Resolução clínica Resolução do processo inflamatório ( biomarcadores ) Resolução radiológica Cura bacteriológica Hospitalização – UTI ( taxa de admissão / tempo ) Funcional pulmonar ( sequela ) Qualidade de vida Mortalidade Corticoide na PAC grave MBGazzana

17 Corticoide na PAC grave MBGazzana Prospectivo, observacional Multicêntrico N = 1424 Tempo médio estabilidade: 4 dias Menendez R et al. Clin Infect Dis 2004; 39:1783-90

18 Idade Uni ou multilobar Resolução Radiológica da PAC Prospectivo, Rx 2/2 sem por 8 sem, apos 4/4 sem 24 sem N = 75 pacientes com PAC Mittl RL et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:630-5 Corticoide na PAC grave MBGazzana

19 Corticoide na PAC grave MBGazzana Morbidade a Longo Prazo Prospectivo, 1 ano de seguimento N = 109 Sobreviventes de SARA 60% por pneumonia Herridge MS et al. N Engl J Med 2003;348:683-93

20 Corticoide na PAC grave MBGazzana Herridge MS et al. N Engl J Med 2003;348:683-93

21 Mortalidade na PAC ( Coorte PORT ) Fine MJ et al. N Engl J Med 1997; 336:243-50 Corticoide na PAC grave MBGazzana

22 Corticoide na PAC grave MBGazzana Roson B et al. Arch Intern Med 2004;164:502-8 N = 1383 Observacional Falha 48-72 h

23 Corticoide na PAC grave MBGazzana Roson B et al. Arch Intern Med 2004;164:502-8

24 Corticoide na PAC grave MBGazzana Mortensen EM et al. Arch Intern Med 2002;162:1059-64 N = 2287 Observacional Mortalidada 90 dias

25 Corticoide na PAC grave MBGazzana Mortensen EM et al. Arch Intern Med 2002;162:1059-64

26 Pergunta Interativa Corticoide na PAC grave MBGazzana Qual o grau de recomendação e respectivo nível de evidência atual para o uso de corticóide sistêmico na PAC grave ? a) Não recomendado - Grau A – Nível IB b) Fracamente recomendado - Grau B – Nível IIB e IIC c) Fortemente recomendado Grau A – Nível IB d) Não há literatura suficiente para graduar a recomendação Classificação de evidência de Oxford / Utilizada pela Diretrizes AMB-CFM

27 Corticoide na PAC grave MBGazzana Suter PM. N Engl J Med 2006; 354: 1739-42

28 Corticoide na PAC grave MBGazzana Briegel J et al. Clin Invest 1994; 72:782-7 Efeito do Corticóide nos Marcadores Inflamatórios N = 57 pacientes sepse grave / choque séptico Observacional Hidrocortisona 10 mg/h ( 12 pctes ) Resposta inflamatória reduzida no grupo corticóide Tax, resposta CV, PCR, fosfolipase A2, elastase neutrofilica Diferença desaparece após suspensão da hidrocortisona

29 Corticoide na PAC grave MBGazzana Montón C et al. Eur Resp J 1999; 14:218-20 N = 20 VM Observacional ATB prévio Metilprednisolona 677  508 mg 9  7 dias

30 Corticoide na PAC grave MBGazzana Montón C et al. Eur Resp J 1999; 14:218-20 p < 0.05

31 Corticoide na PAC grave MBGazzana Estudo multicêntrico ( 5 centros na Itália ) Ensaio clínico randomizado, propectivo, duplo cego, controlado por placebo N = 46 pacientes ( Julho / 2000 – Março / 2003 ) Critérios de inclusão PAC grave ( critérios ATS 1993 – 1 maior ou 2 menores ) Critérios de exclusão Imunossuprimidos DPOC Uso crônico de corticoterapia sistêmica Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

32 Corticoide na PAC grave MBGazzana Intervenção: Hidrocortisona 200 mg EV inicial, após 10 mg/h por 7 dias Desfecho primários D8: aumento da PaO 2 / FiO 2 D8: redução escore DMOS Redução de choque séptico tardio Desfechos secundários Tempo de VM Tempo de UTI Tempo de hospitalização Mortalidade em 60 dias Tamanho amostral: não fixo, reanalise desfecho principal a cada 20 pctes, teste triangular de Whitehead Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

33 Corticoide na PAC grave MBGazzana Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

34 Corticoide na PAC grave MBGazzana Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

35 Corticoide na PAC grave MBGazzana Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

36 Corticoide na PAC grave MBGazzana Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

37 Corticoide na PAC grave MBGazzana Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8 Hidrocortisone Placebo p = 0.009 Hidrocortisone Placebo

38 Corticoide na PAC grave MBGazzana Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

39 Corticoide na PAC grave MBGazzana Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8

40 Corticoide na PAC grave MBGazzana Limitações do Estudo Tamanho da amostra pequeno Desbalanço na freqüência de comorbidades ( > placebo ) Desbalanço no uso da VM invasiva X invanão invasiva ( pior placebo ) Desbalanço na alocação nos vários centros Sem padronização: esquema de ATB, outros cuidados, tempo 1 a dose ATB Não avaliou reserva / função adrenal Ausência de óbito no grupo da hidrocortisona não compatível com literatura Interrompido precocemente por atingir desfecho primária ( oxigenação ) Confalonieri M et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242-8 Restrepo M et al. Jalloul A (Letters). Am J Respir Crit Care 2005; 172:781-3

41 Corticoide na PAC grave MBGazzana ECR, multicêntrico N = 299 Choque séptico  45% pneumonia, 62% comunitária Hidrocortisona 50 mg q6h EV + fludrocortisona 0,05 mg dq Mortalidade em 28 dias Annane D et al. JAMA 2002;288:862-71

42 Corticoide na PAC grave MBGazzana 16 estudos N = 2063 Annane D et al. BMJ 2004;329:480-4

43 Corticoide na PAC grave MBGazzana Annane D et al. Crit Care Med 2006;34:22-30 Pneumonia em 60% dos casos Sem diferença no grupo dos respondedores ou no grupo sem SARA

44 Outras Fontes de Evidências Corticóides não são citados como tratamento adjuvante nos consensos de PAC : ATS - ACCP - ERS - BTS - SEPAR - ALAT - SBPT - HTA - NICE Não há metanálise da Cochrane Library sobre o assunto Não há estudos sobre efeito na QV ou PFP a longo prazo Não há estudos sobre corticóide inalatório neste contexto Corticoide na PAC grave MBGazzana

45 Pergunta Interativa Corticoide na PAC grave MBGazzana Entre as medidas terapêuticas abaixo, qual NÃO tem forte evidência de impacto na mortalidade de pacientes com PAC grave ? a) Uso de antibioticoterapia inicial empírica correta b) Uso precoce de antibiótico ( menos que 4 horas da admissão ) c) Otimização volêmica agressiva d) Corticoterapia sistêmica independente da presença de choque séptico

46 Caso Clínico Paciente 48 anos, masc, PAC grave Condutas Iniciais ( simultâneas ) Admissão na UTI Coleta de culturais ( escarro / hemocultura / antígeno urinário Legionela tipo 1 ) Início imediato de antibioticoterapia ( cefepime + azitromicina ) SF adicional ( 2 L ) Vasopressor – noradrenalina VMNI ( BIPAP ) – manter SpO 2 > 93% com menos esforço Corticóide sistêmico – hidrocortisona EV 300 mg / dia Corticoide na PAC grave MBGazzana

47 Mensagens Níveis elevados de marcadores inflamatórios em pacientes com PAC grave identificam aqueles com pior desfecho Os corticóides sistêmicos bloqueiam a resposta inflamatória excessiva em pacientes com PAC grave Há evidência (atualmente fraca) para uso de corticóide sistêmico na PAC grave, sendo necessário ECR com maior tamanho amostral para definição desta questão ( individualizar a conduta - não de rotina ) Corticoide na PAC grave MBGazzana