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Bioinformática e Biotecnologia "Biotecnologia define-se pelo uso de conhecimentos sobre os processos biológicos e sobre as propriedades dos seres vivos,

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Apresentação em tema: "Bioinformática e Biotecnologia "Biotecnologia define-se pelo uso de conhecimentos sobre os processos biológicos e sobre as propriedades dos seres vivos,"— Transcrição da apresentação:

1 Bioinformática e Biotecnologia "Biotecnologia define-se pelo uso de conhecimentos sobre os processos biológicos e sobre as propriedades dos seres vivos, com o fim de resolver problemas e criar produtos de utilidade." Conceitos básicos

2 Bioinformática pode ser entendida como uma especialização da Informática aplicada ao estudo de técnicas computacionais e matemáticas na geração e gerenciamento de informações biológicasInformática Conceitos básicos

3 Segundo o NCBI (National Center for Biotechnology Information), Bioinformática é o campo da ciência no qual a biologia, a ciência da computação e a tecnologia da informação se misturam para formar uma única disciplina. O objetivo final deste campo é permitir a descoberta de novos conceitos biológicos bem como a criação de uma perspectiva global que permita o discernimento de princípios biológicos gerais.

4 Aplicações da Bioinformática Há três importantes sub-disciplinas dentro da Bioinformática: desenvolvimento de novos algoritmos e análises estatísticas –inferir relações entre membros de grandes conjuntos de dados; a análise e interpretação de dados, –seqüências de nucleotídeos e aminoácidos, domínios em proteínas, e estruturas protéicas; o desenvolvimento e implementação de ferramentas –que permitam acessar e manipular de forma eficiente diferentes tipos de informação.

5 O acumulo de informação

6 Acumulo de informações e surgimento da Biotecnologia

7 Gregor Johann Mendel ( ) Bioinformática e Biotecnologia:Ciências convergentes Charles Robert Darwin ( ) Herman Hollerith ( )

8 Ciências convergentes O ENIAC (Electrical Numerical Integrator and Computer) James D WatsonJames D Watson and Francis Crick Francis Crick ENIAC 30 toneladas 160 m cálculos/segundo 200 k memória

9 Marco dos problemas biológicos Primeiros passos da bioinformática Insulina 1° proteína a ser cristalizada (Abel, 1926), 1° proteína a ser sequenciada (Sanger et al, 1955 ), 1° proteína a ser sintetizada por técnicas químicas ( Du et al;Zahn;Katsoyanis; 1964), Década de 60 Degradação de Edman (Químico sueco Pehr Edman)

10 Primeiros passos da bioinformática Atlas of Protein Sequences 1965 Margaret Dayhoff's Primeira bionformata

11 B. Weiss and C.C. Richardson isolaram a DNA ligase (1966), H.O. Smith, K.W. Wilcox, e T.J. Kelley isolaram a primeira endonuclease de restrição específica (1968). Primeiros passos da moderna biotecnologia BglII

12 Primeiros passos da bioinformática AppleMicrosoft 1970 – Algoritmo de Needleman-Wunsch – comparação entre Seqüências, Desenvolvimento de programas para a análise de sequências de DNA-(R. Staden) Década de 70

13 Jackson, D.A., Symons, R.H. & Berg, P. Biochemical method for inserting new genetic information into DNA of simian virus 40: Circular SV40 DNA molecules containing lambda phage genes and the galactose operon of Escherichia coli.Proc Nat Acad Sci USA69, (October 1972). Em 1980, Paul Berg dividiu o Prêmio Nobel de Química com Walter Gilberte Frederick Sanger, por seus estudos fundamentais sobre a bioquímica de ácidos nucléicos, em particular do DNA recombinante Paul Berg: Primeira molécula recombinante Primeiros passos da moderna biotecnologia

14 Surgimento da moderna biotecnologia 1976 – Robert Swanson and Herber Boyer: Primeira empresa de base biotecnológica 1977-Produção da primeira proteína humana (somatostatina) em um hospedeiro microbiano (E.coli); Clonagem da insulina humana; Clonagem do hormônio de crescimento humano; Primeira droga recombinante lançada no mercado (insulina humana); Produção laboratorial do fator de coagulação VIII

15 O grande salto- O desenvolvimento da tecnologia do DNA Kary Mullis – Reação da polimerase em cadeia Mullis and Faloona Saiki et al. (Science) Primer-Directed Enzymatic Amplification of DNA with a Thermostable DNA Polymerase

16 1986 -Sequenciador Automático de DNA (Leroy Hood) Cientistas da DuPont desenvolvem um sistema de sequenciamento rápido de DNA pelo método de Sanger com fluoróforos marcados Applied Biosystems constrói o primeiro sequenciador automático baseado na tecnologia de Leroy Hood O desenvolvimento da tecnologia do DNA

17 Sequenciamento de EST Adams, M.D., Kelley, J.M., Gocayne, J.D., Dubnick, M., Polymeropoulos, M.H., Xiao, H., Merril, C.R., Wu, A., Olde, B., Moreno, R., Kerlavage, A.R., McCombie, W.R., and Venter, J.C. Complementary DNA sequencing: "expressed sequence tags"and the human genome project. Science252, (1991) J.Craig Venter Expressed Sequence Tags

18 Sequenciamento manual Sequenciamento automático Sequenciamento capilar O desenvolvimento da tecnologia do DNA

19 E a Bioinformática? 1981 – Desenvolvimento do algoritmo de Smith-Waterman; 1982 – Publicação do Release 3 do GenBank; 1983 – Algoritmo de busca de seqüências em bancos de dados – Wilbur Lipman; 1985 – Comparação rápida de seqüências – FASTAP/FASTAN; 1988 – Criação do National Center for Biotechnology Information (NCBI); 1988 – Rede EMBnet para distribuição de bancos de dados; 1990 –Método mais rápido de comparação de seqüências – BLAST; 1993 – Criação do Sanger Center, Hinxton, UK; 1994 – Criação do EMBL European Bioinformatics Institute

20 Sequenciamento de Genomas Maia, L.C.

21 E agora? "Nucleotide Sequence Database Colaboração InternacionalNucleotide Sequence Database Colaboração Internacional

22 Sequenciamento de Genomas Maia, L.C.

23 A era Pós-Genômica

24 Era Pós-Genômica GENOMA – DNA – 3,4 bilhões de nt TRANSCRIPTOMA – mRNA – 30 mil genes PROTEOMA – Proteínas – 0,3-1,2 milhão proteínas Homo sapiens Modificações pós- traducionais? Interações entre proteínas?

25 As Ômicas TRANSCRIPTÔMICA: -Differential Display (DD) - Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) - DNA Microarray PROTEÔMICA: -Eletroforese bidimensional (2D) -MudPit -Espectrometria de massa Outras ômicas: Metabolômica, farmacogenômica, regulômica, peptidômica, degradômica…….

26 DNA microarrays: STEPHEN P. A. FODOR Responsável por desenvolver um processo para gerar arranjos (arrays) de alta densidade, miniaturizados, contendo compostos biológicos. Isso levou ao desenvolvimento do primeiro chip de DNA e das técnicas necessárias para ler e analisar os resultados para estudos genômicos em larga escala Pat Brown and Ron Davis Stanford University – Preparação dos arranjos no Laboratório

27 Eletroforese 2D e Bioinformática O´Farrel (1975)

28 Proteoma Comparativo ou Diferencial condição Sobreposição permite identificar diferenças nos padrões de bandas

29 Cromatografia líquida multidimensional-MudPit Descrita pela primeira vez por WASHBURN et al. (2001),

30 Espectrometria de massa

31 Sequenciamento de proteínas

32 Proteínas são identificadads inserindo a massa dos peptídeos em um banco de dados de peptídeos como o ProFound. Parâmetros de busca são refinados incluindo massa e ponto isoelétrico determinados por 2D PAGE. Sequenciamento de Proteínas: Busca em bancos de dados

33 Crescimento do UniProt

34 Aplicações da bioinformática Aplicações Análise de estruturas Análise de sequências Análise de funções Predição de estruturas de proteínas Classificação da estrutura de proteínas Comparação da estrutura de proteínas Predição de estruturas de ácidos nucléicos Comparação de genomas Busca em bancos de dados Alinhamento de sequências Predição de genes e promotores Filogenia Modelamento de caminhos metabólicos Expressão de genes Predição de interação entre proteínas Predição da localização subcelular de proteínas Desenvolvimento de software e criação de bancos de dados

35 O uso da Bioinformática na prospecção de genes de interesse em Biotecnologia

36 Bioinformática e Biotecnologia A compreensão da estrutura, conformação e função de macromoléculas biológicas está diretamente relacionada à nossa capacidade de desenvolver novos: –Agentes terapêuticos sintéticos; – Agentes terapêuticos biológicos (proteínas, carboidratos e etc); – Produtos biotecnológicos; – Organismos transgênicos; – Vacinas; – Etc.

37 Bioinformática e Biotecnologia EST Vias metabólicas SAGE Análise in silico SNPs GENÔMICA e PROTEÔMICA BIOTECNOLOGIA Microarranjos Sequenciamento genômico Eletroforese 2D Espectrometria de massa Genes e proteínas alvos Bancos de dados

38 Funções biológicas dos genes já identificadas em estudos genéticos Busca de genes candidatos- O que procurar?

39 Aonde procurar? Bancos de dados Sequências de DNA Sequências de Proteínas Genomas Estruturas Vias metabólicas Especializados Padrões de expressão e Proteômica –Bibliográficos dBST

40 Aonde procurar?

41 Como procurar? Análise de Seqüências de DNA – Alinhamento de seqüências – Busca de Genes – Busca de elementos transcricionais – Busca de padrões, repetições e sítios de restrição Análise de Função de Proteínas – Busca de padrões e motivos protéicos – Análises de vias bioquímicas – Anotação de proteínas Processamento pós-traducional – Glicosilação CLUSTALW BLAST Basic Local Alignment Search Tool NetNGlyc 1.0 Server

42 Como procurar? Análise e montagem de seqüências – Phred, PHRAP, Consed,CAP3 Busca por genes em seqüências (procura pro ORFs) – GENSCAN, GENMARK, ORF Finder Modelagem molecular: MODELLER, CONCORD,COMPOSE Estudo de estrutura: STING Anotação automática: Blast2go, AutoFACT, GARSA

43 Bioinformática na Busca de alvos

44 Bioinformática na Busca de alvos Mineração dos dados

45 Aplicações biotecnológicas-Desenvolvimento de drogas

46 Aplicações Biotecnológicas -proteínas recombinantes

47 Collares et al. Animais transgênicos biorreatores. Aplicações Biotecnológicas - Animais como biorreatores

48 Tripsina bovina produzida em trigo Anticorpos produzidos em banana Aplicações Biotecnológicas - Plantas como biorreatores

49 – Identificação do gene de interesse –Identificação da proteína – Expressão recombinante da proteína –Cristalização da proteína – Submissão do cristal à linha de raios-X – Obtenção da estrutura 3D da proteína – Desenho racional de novos compostos moduladores da proteína-alvo Paradigma contemporâneo para o desenvolvimento de novos fármacos:

50 Desenvolvimento de drogas Drug Design 1. Isolar 1 alvo => Receptor Analisar sua estrutura 3D 2. Selecionar um conjunto de candidatos => Ligantes Testar interação com receptor 3. Ligantes com melhor resultado são experimentalmente sintetizados e testados 4. Baseado nos resultados dos experimentos: Produzir o medicamento ou retornar ao passo 1 Exemplo do processo de drug design.

51 Modelagem Molecular no desenvolvimento de novos fármacos Docking Molecular Docagem molecular: Predição da geometria e afinidade de um ligante a uma proteína conhecida. Base da docagem molecular: Tamanho, forma, distribuição de cargas, polaridade e potencial para interação hidrofóbica e ligações de hidrogênio

52 Docagem Molecular Estudo da interação da 2-trans-Enoil-ACP (CoA) Redutase (InhA) de Mycobacterium tuberculosis (MTB) com o complexo inorgânico Isoniazida- pentacianoferrato (IPF) por Simulação pela Dinâmica Molecular André Luciano Pasinato da Costa Relatórios da Organização Mundial da Saúde (OMS) : 9 milhões de novos casos : taxa de crescimento 0,6% ao ano. O regime de tratamento inclui diariamente durante dois meses: o Isoniazida (INH) o Rifampicina (RIF) o Pirazinamida (PZA) o Etambutol (EMB). Seguido por mais quatro meses de INH e RIF, totalizando 6 meses de tratamento.

53 Docagem molecular IPF O IPF ocupa preferencialmente os sítios do pirofosfato e nicotinamida dentro da cavidade de ligação do NADH na enzima InhA.. Representação do sítio de ligação da enzima InhA (PDB 1ENY) (Azul), NADH(Branco) e IPF (Vermelho). Figura gerada com SwissPDB Viewer v3.7b2 (Guex & Peitsch, 1997). InhA, um alvo da droga antituberculose isoniazida, está envolvido em um sistema de alongamento de ácidos graxos, FAS-II de micobactérias

54 Empresas de Bioinformática e ou Biotecnologia Mais de 130 empresas de bioinformática no mundo todo, Mais de 200 empresas de biotecnologia nos USA que utilizam bioinformática Celera (USA) - Primeiro rascunho do genoma humano juntamente com o HGP Scylla e Allelyx – Brasil

55 Resumo:Bioinformática e Biotecnologia Fonte: Benton, D. (1996) Trends Biotechnol., 14,

56 Referências [1] Machine Learning Approaches to Gene Recognition Mark W. Craven and Jude W. Shavlik IEEE – AI in Molecular Biology (1994) [2] Imitation of Life: How Biology is Inspiring Computing FORBES, Nancy / MIT Press (2004) [3] Slides da disciplina Tópicos Especiais em Computação VI: Introdução à Bioinformática do semestre 2005/1 do Insituto de Informática da UFRGS Prof. Dra. Ana Lúcia C. Bazzan (2005) [4] EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite Rice,P. Longden,I. and Bleasby,A. -Trends in Genetics 16, (6) pp [5] Bioinformatic tools for DNA/protein sequence analysis, functional assignment of genes and protein classification Rehm, B.H.A. -Applied Microbiology Biotechnology 57, pp (2001)


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