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Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares? Deborah Crespo 2011.

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1 Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares? Deborah Crespo 2011

2 Conflitos de interesse : * Pesquisadora em ensaios clínicos patrocinados pelos Laboratórios Roche, Bristol-Myers-Squibb e Novartis.

3 Você sabe o que é um medicamento biológico? Você sente-se seguro usando um medicamento biológico? Você acredita na capacidade da ANVISA de fiscalizar a produção e distribuição destes medicamentos no Brasil? Você está de acordo com a atual política brasileira sobre os medicamentos biológicos (Biossimilares)?

4 Novas tecnologias em medicina 1.Estudos clínicos (proteina de referência vs não-referência) 2.Biomoléculas: produção, diversidade e impacto na clínica 3.Equivalencia em ensaios clínicos 4.Farmacovigilância

5 HCV: naive patients 28% 20% 66% 39% Intron/RBV McHuTchison et al. NEJM 1998 Biossimilar/RBV Almeida et al. Arq. Gastro 2003 N=166N=61 N=133N=173 G 1G 2/3 G 1G 2/3

6 Retratamento de pacientes não respondedores ao IFN convencional associado à RBV nos diversos estudos HALT C Pegasys 180 µg + RBV Pegintron 1.5  g/kg + RBV Estudos internacionais % RVS 12 Sherman NYC Renew Parise Retrat Estudos Nacionais Primeiro tratamento: Intron ou Roferon Primeiro tratamento: IFN Biossimilar 1. Shiffman M, et al. Gastroent Sherman M, et al. EASL Jacobson IM, et al. Gastroent Gross JB, et al. AASLD Parise E, et al. BJID Cheinquer H, et al. EASL 2006

7 Interferon -  Proteínas: tamanho molecular e estrutura tridimensional Aspirina Anticorpo IgG M.Clark.http:www-immuno.path.cam.ac.uk/-mrc7/

8 Proteinas: complexidade Peso molecular em Daltons de algumas substâncias conhecidas Química Fina Proteinas Glucofage ® 166 Neupogen ® Vioxx ® 314 Roferon-A ® Prozac ® 346 Humatrope ® Antak ® 351 Avonex ® Paxil ® 375 NeoRecormon ® Zocor ® 419 Pulmozyme ® Augmentin ® 420 Enbrel ® Crixivan ® 712 Zenapax ® Taxol ® 854 Rituxan / MabThera ® Fator VIII ®

9 O processo de manufatura: o template

10 O processo de manufatura: master template Molecular Cell Biology: bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh Síntese proteína Clonando o Rh nas células CHO clone de produção Transfecção da célula CHO com gene proteína Rh Banco de células Banco de Amplificação “de trabalho” células master

11 O processo de manufatura: fermentação Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns ml s para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos

12 O processo de manufatura: purificação Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura. Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse (oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc). Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.

13 Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio O processo de manufatura: formulação

14 1,09 X 10 9 N o total de variantes possíveis 2 5 =32Oxidação no Met 13,207,455,490,525 2Oxidação no Cys =243 (formação de IsoAsp)“Desamidação” do Asn 37,58,177,184,205 4Cleavage nos Arg 7 -Asp 8 ou Arg 27 -Ser 28 2Ligação de O no Thr (12 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn (12 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn (6 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn 117 1Sequência N-terminal 2Razão de cadeia simples/dupla Número de possíveis e/ou variantes descritas Modificação Microheterogeneidade: exemplo t-PA Tissue plasminogen activator

15 Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo

16 Célula tumoral Fab O anticorpo liga-se através da porção Fab e recruta a célula efetora imune através da porção Fc determinando a lise da célula tumoral Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos citotoxicidade celular dependente de anticorpo

17 Microheterogeneidade: exemplo EPO Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.

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19 Estudos de Equivalência Delineados para demonstrar uma ausência de diferença clínica entre os tratamentos testados. Observação do intervalo de confiança e da margem de equivalência d.

20 Estudos de Equivalência Controle melhor Novo tratamento melhor 0 Equivalência demonstrada Equivalência não demonstrada A margem de equivalência clínica é baseada na maior diferença clinicamente importante e aceitável para diferença entre os tratamentos testados.

21 Estudos de Equivalência

22 Estudos de Superioridade Delineados para captar uma diferença entre os tratamentos testados. Testes de hipóteses: verificar se existe diferença e se esta pode ser atribuída ao acaso. Magnitude da diferença possui importância clínica.

23 Estudos de Superioridade Controle melhor Novo tratamento melhor 0 p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada O intervalo de confiança e o valor p são as duas formas de estimar os resultados.

24 Estudos de Superioridade p <0,05 – Superioridade confirmada (forte) P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca) p >0,05 – Superioridade não confirmada

25 Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente Clinicamente equivalente 0 Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado Clinicamente favorável ao padrão Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridadeMargem de não inferioridade

26 Atenção !  As margens de não inferioridade e não superioridade não devem ser confundidas com as margens de equivalência.  A interpretação da superioridade e da não inferioridade é uma conduta que parece ser mais justa e menos enganosa em relação a análise dos estudos isoladamente.  O fato de um estudo estar a esquerda da margem nos estudos de não inferioridade não significa obrigatoriamente que o estudo seja superior e vice-versa para os estudos que apresentarem seus resultados a direita nos estudos de superioridade. 0δ-δ Equivalência Não inferior Inferior Superior Não superior

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28 Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos: Clinicamente favorável ao novo Clinicamente equivalente Clinicamente equivalente Clinicamente favorável ao padrão Clinicamente favorável ao padrão Margem de não superioridadeMargem de não inferioridade Equivalência Inferioridade Superioridade A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica ABC DD EG F H I

29 Ensaios Clínicos

30 Farmacovigilância Efeito Adverso: uma ocorrência médica não desejada em pacientes sob o uso de produto farmacêutico (independente da relação causal); Relato espontâneo: comunicação não solicitada de efeito adverso em um indivíduo que está em uso ou usou o medicamento.

31 Muito frequente: 10% Frequente: 1 – 10% Não frequente:0,1 - 1% Raro: 0,01 - 0,1% Muito raro: < 0,01% Identificação em ensaios clínicos Ensaios Clínicos & identificação farmacovigilância Ensaio clínico & identificação farmacovigilância Identificação farmacovigilância Importância da Farmacovigilância Efeitos adversos: classificação baseada na frequência de ocorrência

32 1.Reporta: paciente, familia, profissional de saúde; 2.ID Paciente: sexo, data nasc., idade, iniciais; 3.Droga suspeita: fabricante e nome genérico; 4.Efeito Adverso: sintomas, achados físicos, intensidade, início, evolução, relação causalidade (na perspectiva de quem reporta), hisória médica; 5.Data do relato. Informação deve ser reportada para as Autoridades de Marketing dos Fabricantes (que serão consolidadas e encaminhadas as autoridades de saúde): Farmacovigilância: o processo

33 Resumo Produtos biotecnológicos são o resultado de uma mistura complexa, heterogênea e sensível de proteínas – não são genéricos; Qualquer modificação nesta mistura pode afetar a segurança e a eficácia; Seu processo de produção requer conhecimento, experência e estrita aderência ao GMPs. O produto é o processo; Eficácia e segurança apenas podem ser aplicadas aos produtos derivados do processo originalmente descrito, avaliações adicionais são necessárias para novos produtos.

34 Proteinas de Referência & Biossimilares Patientes devem ser protegidos Qualidade em pesquisa e produção devem ser comunicados

35 Minuto de Reflexão !

36 Obrigada !


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