Validação e Incerteza na Medição Analítica

Validação e Incerteza na Medição Analítica
Pierre Morel Ministério da Saúde ANVISA / GGLAS

Programação do Curso (Validação e Certificado de Calibração)
Qualidade de um Laboratório Estrutura dos dados : Precisão e Exatidão; Outliers; Testes de significância; Equação de Horwitz. Confiabilidade metrológica de um laboratório Validação : Definição Planejamento Revalidação Relação custo-benefício Critérios de aceitação Normas Fluxograma Estabilidade Especificidade/Seletividade Limite de detecção Limite de quantificação Linearidade Precisão Exatidão Robustez Certificado de calibração : Definições Objetivos Conteúdo Fluxograma Exercícios

Qualidade de um Laboratório

GQ + CQ Q Ξ (GQ + CQ) Q : Qualidade um Laboratório
GQ : Garantia da Qualidade CQ : Controle da Qualidade (controle interno da qualidade laboratorial)

Garantia da Qualidade Sistema da Qualidade, por exemplo : ISO 17025;
BPL.

Controle da Qualidade O objetivo é detectar,quantificar e minimizar os desvios que são de 3 tipos : desvios grosseiros; desvios sistemáticos; desvios aleatórios. Obs : desvio = erro ou incerteza

Estrutura dos Dados de um Laboratório

Precisão e Exatidão Média Preciso e exato Média Preciso e inexato
Impreciso e inexato Média Impreciso e exato Valorverdadeiro

Desvio-padrão A precisão é avaliada pela estimativa do desvio-padrão : ou pelo coeficiente de variação ;

Uso de replicatas O uso de replicatas para cada determinação apresenta duas vantagens : Os desvios grosseiros podem ser detectados : Pelo desvio-padrão; Se um teste estatístico permitir identificar outliers. As conseqüências dos desvios aleatórios ficam minimizadas; pois o desvio-padrão da média das replicatas é igual ao desvio-padrão da série dividido por raiz(n) ou ainda :

Critérios de rejeição de valores discrepantes (Outliers) (1/5)
A presença de outliers pode acarretar problemas de : Aumento do desvio-padrão. deslocamento da média, consequentemente problemas de exatidão; Antes de qualquer tratamento estatístico (testes de significância e validação por exemplo), tratar os eventuais outliers. Média Média Média Média

O outlier é um valor que não pertence à distribuição do resto dos dados. Não se pode eliminar dados de um conjunto somente a partir de análise estatística (incluindo testes de outliers), sem nenhuma explicação ou motivo. O teste de outliers nós mostra onde olhar. Cuidado ! Um outlier pode mostrar a freqüência e a magnitude de desvios sérios no método.

Vários tipos de análise : análise visual; teste de Dixon; teste de Grubbs; estatística robusta - uso da mediana – método de Huber;

Valor crítico de D para P=0,05
Critérios de rejeição de valores discrepantes (Outliers) (4/5) – Teste de Dixon n Valor crítico de D para P=0,05 3 0,970 4 0,829 5 0,710 6 0,628 7 0,569 8 0,608 9 0,504 10 0,530 11 0,502 12 0,479 13 0,611 14 0,589 Teste popular porque o cálculo é simples : Distribuição normal; teste bilateral Ordenar os valores em forma crescente de ‘1” a “H”; Critérios : Extremo Extremo inferior superior n=3 a e n=8 a e n > e Se D > valor crítico, temos a presença de um outlier.

Recomendado pela ISO e pela EPA : distribuição normal;
Critérios de rejeição de valores discrepantes (Outliers) (5/5) – Teste de Grubbs n Gcrit 95 % 3 1,154 4 1,481 5 1,715 6 1,887 7 2,020 8 2,127 9 2,215 10 2,290 11 2,355 12 2,412 14 2,507 16 2,586 18 2,652 20 2,708 50 3,128 Recomendado pela ISO e pela EPA : distribuição normal; calcular desvio di de cada ponto em relação à média; calcular o desvio-padrão s calcular G=di/s um valor é considerado como outlier quando G é maior que o valor crítico correspondente na tabela.

Testes de significância mais utilizados
Teste F de Fisher (comparação de variâncias); Teste T de Student (Comparação de médias) ; ANOVA : Análise de variâncias.

Equação de Horwitz Equação empírica a partir de resultados (~ 3.000) de estudos interlaboratoriais (~ 150) : Ref : LC/GC Europe

Confiabilidade Metrológica de um Laboratório

Qualidade de um Laboratório
Científica Prazo Custo

Qualidade Científica Processo de medição analítica
do produto Qualidade Científica Processo de medição analítica ESPECIFICAÇÕES qual grandeza ? qual incerteza ? NECESSIDADES DE MEDIÇÃO escolha método escolha eqtos recursos humanos DISPONIBILIZAÇÃO RECURSOS manutenção eqtos rastreabilidade (calibração/ padrão) VIGILÂNCIA DO PROCESSO

3 últimos passos para completar o ciclo metrológico...

Qualidade Científica Processo de medição analítica
do produto Qualidade Científica Processo de medição analítica ESPECIFICAÇÕES qual grandeza ? qual incerteza ? NECESSIDADES DE MEDIÇÃO escolha método escolha eqtos recursos humanos DISPONIBILIZAÇÃO RECURSOS manutenção eqtos rastreabilidade (calibração/ padrão) VIGILÂNCIA DO PROCESSO 1 VALIDAÇÃO

Passo 1 VALIDAÇÃO Estabilidade Especificidade Seletividade
Limite de detecção Limite de quantificação Linearidade Sensibilidade Faixa de trabalho Precisão Exatidão Robustez VALIDAÇÃO Sendo exigido, há tempo, no contexto de todos os sistemas da qualidade

INCERTEZA DA MEDIÇÃO ANALÍTICA
do produto Qualidade Científica Processo de medição analítica ESPECIFICAÇÕES qual grandeza ? qual incerteza ? NECESSIDADES DE MEDIÇÃO escolha método escolha eqtos recursos humanos DISPONIBILIZAÇÃO RECURSOS manutenção eqtos rastreabilidade (calibração/ padrão) VIGILÂNCIA DO PROCESSO 1 VALIDAÇÃO 2 INCERTEZA DA MEDIÇÃO ANALÍTICA

Passo 2 Incerteza da Medição Analítica Especificação do mensurando
Identificação das fontes de incerteza Quantificação dos componentes Cálculo da incerteza combinada Cálculo da incerteza expandida Análise das contribuições Incerteza da Medição Analítica Cálculo obrigatório no contexto da ISO 17025; a REBLAS começou a dar treinamento e a exigir estes cálculos.

Referências principais para o Cálculo de Incertezas
GUM – Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement (Guia para a Expressão da Incerteza de Medição). Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement (Eurachem / CITAC).(Será divulgado em breve em português pela REBLAS) Para esclarecer :

do produto Qualidade Científica Processo de medição analítica ESPECIFICAÇÕES qual grandeza ? qual incerteza ? NECESSIDADES DE MEDIÇÃO escolha método escolha eqtos recursos humanos DISPONIBILIZAÇÃO RECURSOS manutenção eqtos rastreabilidade (calibração/ padrão) VIGILÂNCIA DO PROCESSO 1 VALIDAÇÃO 3 2 INCERTEZA DA MEDIÇÃO ANALÍTICA

Passo 3 : INCERTEZA vs TOLERÂNCIA
2 X Incerteza 2 X Incerteza LSE LIE ? OK Não ? ? ? Não Outras situações possíveis :

Passo 3 Definição da aceitabilidade
O Cliente e/ou o Órgão Fiscalizador e o Laboratório de análises definem a aceitabilidade do produto ou da situação em função da posição do resultado da análise frente a : tolerância nível de incerteza Passo 3 Definição da aceitabilidade Último passo para fechar o ciclo da confiabilidade metrológica : o laboratório fornece um serviço compatível com as necessidades do Cliente. Após esta etapa, ciclo PDCA de melhorias contínuas consideradas pertinentes.

do produto Qualidade Científica Processo de medição analítica ESPECIFICAÇÕES qual grandeza ? qual incerteza ? NECESSIDADES DE MEDIÇÃO escolha método escolha eqtos recursos humanos DISPONIBILIZAÇÃO RECURSOS manutenção eqtos rastreabilidade (calibração/ padrão) VIGILÂNCIA DO PROCESSO Fechamento do Ciclo Metrológico 1 VALIDAÇÃO 3 2 INCERTEZA DA MEDIÇÃO ANALÍTICA

Validação

A Validação de um método é o processo de conseguir uma evidência documentada que o método é capaz de medir o que ele tem como finalidade medir. Poderemos ter confiança em resultados de uma medição somente se utilizarmos um método de forças e fraquezas conhecidas.

Planejamento geral de uma validação
Especificar os requisitos da medição. Selecionar um método apropriado. Avaliar as informações a respeito da validação e selecionar uma das opções seguintes : Verificação de um método previamente validado; validação de mudanças pequenas de métodos; validação de mudança de um método para outro; formalização da validação de um método conhecido; validação de um novo método. Decidir do rigor da validação : estabelecer crtitérios. Planejar a validação. Realizar os experimentos; Avaliar as informações obtidas. Adaptar o método às necessidades. Documentar método e validação. Utilizar o método com confiança.

Validação e Revalidação
Mesmo quando métodos normalizados são considerados como validados, o laboratório deve poder comprovar que o método é dominado internamente, através, por exemplo, de verificação da precisão, da exatidão e dos limites de detecção e quantificação. Qualquer fase da validação de um método que serve de entrada para a estimativa da incerteza deste método, deve ser verificada com uma freqüência a ser determinada pelo laboratório (por exemplo, 1 vez por ano).

Relação (custo X benefício) da validação
A validação precisa ser desenvolvida com um rigor adequado : Rigor demasiado  Custo alto Rigor insuficiente  O método não atingirá os requisitos.

Critério de aceitação Primeiro passo na validação : estabelecer critérios de aceitação para cada um dos parâmetros : internamente ao laboratório; ou por norma; ou por imposição do Órgão Fiscalizador ou Credenciador.

Alguns guias / normas de Validação (1/2)
Escopo ICH – International Conference on Harmonisation Indústria farmacêutica ANVISA - Guia ANVISA para validação - métodos analíticos Determinação de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos ANVISA - Guia ANVISA para validação - métodos bioanalíticos Determinação de fármacos e/ou metabólitos em matrizes biológicas USDHHS/FDA – Bioanalytical Method validation Indústria farmacêutica – Matrizes biológicas INMETRO – DOQ-CGCRE-008 – Orientações sobre Validação de Métodos de Ensaios Químicos Ensaios Químicos

Alguns guias / normas de Validação (2/2)
Escopo METAS- Guide pour la validation des méthodes d´essai chimico-physiques Métodos físico-químicos APVMA – Australian Pesticides & Veterinary Medicines Authority Análise de produtos químicos agrícolas e veterinários. Directive 2002/657/EC – SANCO European Communities Análises contaminantes em produtos animais Eurachem – The fitness for Purpose of Analytical Methods Análises químicas Method Validation for Chemical Testing - SINGLAS

Exemplo de Critérios de validação em normas
Ref : APVMA – Australian Pesticides & Veterinary Medicines Authority Recomendado : Precisão : Exatidão : Linearidade : R > 0,99 Componente medido Precisão (CV) ≥ 10,0 % ≤ 2 % 1,0 ≤ c ≤ 10 % ≤ 5 % 0,1 ≤ c ≤ 1 % ≤ 10 % ≤ 0,1 % ≤ 20 % Componente medido Exatidão ≥ 10,0 % % 1,0 ≤ c ≤ 10 % % 0,1 ≤ c ≤ 1 % % ≤ 0,1 % %

Qual critério de validação adotar ?
Obedecer à norma vigente. Se não houver norma vigente, o melhor critério é a incerteza da medição

Específico ou seletivo
Fluxograma Validação Método validado Atende Não atende Robustez Método Atende Não atende Exatidão Instável Estabilidade Atende Não atende Estável Precisão Não específico ou seletivo Especificidade /Seletividade Atende Não atende Faixa de trabalho Específico ou seletivo Não atende os requisitos Limites de detecção e quantificação Atende Não atende Linearidade Atende os requisitos

Validação Estabilidade

Estabilidade Soluções suficientemente estáveis durante o tempo de medição. Amostras e padrões testados por 48 horas,por exemplo. Estabilidade conforme temperatura e tempo. Quantificação determinada e comparada com soluções novas. Se há um problema de estabilidade, devem ser pesquisadas outras condições de estocagem ou aditivos.que melhorem a estabilidade. Aceitabilidade : por exemplo, desvio de 2 % em relação a solução nova; para impurezas, desvio de 20%.

Seletividade /Especificidade
Validação Seletividade /Especificidade

Seletividade /Especificidade (1/3)
Um método específico é um método que produz uma resposta para um único analito. Um método seletivo é um método que produz uma resposta para um analito particular sem interferências de outros componentes na matriz. Sendo que há poucos métodos específicos, consideraremos somente a seletividade. Várias ferramentas são utilizadas para alcançar a seletividade : reação preliminar; extração; diferenças de distribuição, de mobilidade ou permeabilidade; detecção; combinação de sensores; respostas baseadas sobre interações avaliadas matematicamente (quimiometria – seletividade computacional): etc... A Seletividade é referente à matriz. Ela representa a ausência de interferência entre o analito e os componentes da matriz.

Para obter a seletividade, várias possibilidades : analisar a matriz sem o analito, verificando que nenhum interferente acabe eluindo no tempo de retenção do analito de interesse; Ou, por comparação : com método já validado; Dopando a matriz com possíveis interferentes, demonstrando-se que os resultados não são afetados pela presença de tais componentes De amostras com matriz e amostras sem matriz; No caso de comparações, aplicar testes estatísticos : teste F(Snedecor) de homogeneidades de variâncias e o teste t (Student) de comparação de médias. Prepara-se dois grupos de, no mínimo, 10 amostras de teste.

Freqüentemente, trata-se de uma propriedade qualitativa. Em cada caso, a recuperação do(s) analito(s) de interesse deve ser determinada e as influências de interferências suspeitas devidamente mencionadas. Se a seletividade não for assegurada, a linearidade, a exatidão e a precisão estarão comprometidas.

Validação Limite de detecção

Limite de detecção (1/3) A menor concentração de analito que produza uma resposta detectável acima do ruído do sistema. Quando medições são realizadas a níveis muito baixos de analito, é importante conhecer qual é a concentração a mais baixa que pode ser detectada de maneira confiável pelo método. Requisito particularmente para baixos níveis de analito.

Limite de detecção (2/3) O limite de detecção pode ser baseado : em avaliação visual para métodos não instrumentais; Para métodos instrumentais : Preparar uma amostra cuja concentração seja de 1 a 5 vezes o limite de detecção; Medir o sinal desta amostra repetida 10 vezes; Calcular o desvio-padrão s destas 10 medições; Medir o sinal de 10 amostras em branco(sem o analito), determinando o valor médio chamado de yb; Teremos : Limite de detecção do sinal : Yld= yb + 3s,.

Limite de detecção (3/3) A curva (reta) de calibração obedece a : Yam- yb =I.c Sendo : Yam : Sinal observado para a amostra; I : Inclinação da reta. Conseqüentemente, aplicando para o limite de detecção, substituindo Yam por Yld= yb + 3s : yb + 3s - yb =I.c ou ainda : c=LD=3s/I na relação sinal-ruído para os métodos mostrando o ruído da linha de base. Esta relação é determinada comparando os sinais de amostras com concentração baixa conhecida com aqueles de amostras-branco. A relação sinal-ruído de 3 é considerada como aceitável.

Limite de quantificação
Validação Limite de quantificação

Limite de quantificação (1/2)
A menor concentração de analito que possa ser medida com nível aceitável de incerteza (ou com exatidão e precisão aceitáveis). Requisito particularmente para baixos níveis de analito. O limite de quantificação pode ser determinado : em avaliação visual para métodos não instrumentais; reduzindo a concentração do analito até que a precisão do método não seja mais aceitável. na relação sinal-ruído para os métodos mostrando o ruido da linha de base. Esta relação é determinada comparando os sinais de amostras com concentração baixa conhecida com aqueles de amostras-branco. A relação sinal-ruído de 5 a 10 é considerada como aceitável. ou o valor do branco + 5 a 10 s

Limite de quantificação (2/2)
ou no desvio-padrão da resposta e da inclinação : LD = 10 s/S, sendo que s é o desvio-padrão do branco e S é a inclinação da curva de calibração; ou estabelecendo uma curva (“s” versus concentração) a partir de : vários níveis de concentração; 10 replicatas.

Validação Linearidade

Linearidade (1/4) A resposta do analito é linearmente proporcional á concentração. no mínimo, 5 níveis de concentração para permitir detectar alguma faixa não linear; por exemplo, de 50 a 150 % da concentração-alvo; ou de 0,05 a 2,5 % em caso de concentrações baixas; em replicata (no mínimo, duplicata ou triplicata). Aceitabilidade : visual; coeficiente de correlação > 0,999 ou coeficiente de determinação R2 > 0,998 intercepto com o eixo y; inclinação da reta (sensibilidade); curva [(y/x)=f(x)] ou [(y/x)=f(Logx)] para identificar a linearidade, especialmente na faixa de trabalho : obtem-se uma linha horizontal.

Linearidade (2/4) A reta é ajustada pelo método de regressão linear dos mínimos quadrados. O método dos mínimos quadrados consiste em minimizar a soma dos quadrados dos resíduos ou desvios verticais (em relação a y), ou seja minimizar :

Linearidade (3/4)

Linearidade 4/4)

Validação Faixa de trabalho

Faixa de trabalho Intervalo de concentração com exatidão, linearidade e precisão aceitáveis. Intervalo obtido a partir dos ensaios de : Linearidade, para obter a linearidade; exatidão para obter a exatidão; de precisão para obter a precisão;

Validação Precisão

Precisão A precisão pode ser contemplada a dois níveis: Repetitividade
Reprodutibilidade

VIM – Repetitividade (1/2)
Grau de concordância entre os resultados de medições sucessivas de um mesmo mensurando efetuadas sob as mesmas condições de medição.

VIM – Repetitividade (2/2)
As condições de repetitividade incluem : mesmo procedimento de medição; mesmo observador; mesmo instrumento de medição, utilizado nas mesmas condições; mesmo local; repetição em curto período de tempo.

VIM – Reprodutibilidade (1/2)
Grau de concordância entre os resultados de medições de um mesmo mensurando, efetuadas sob condições variadas de medição.

VIM – Reprodutibilidade (2/2)
As condições alteradas podem incluir : princípio de medição; método de medição; observador; instrumento de medição; padrão de referência; local; condições de utilização; tempo.

Precisão (1/2) A precisão é avaliada pela estimativa do desvio-padrão : ou pelo coeficiente de variação ; No mínimo 10 determinações em cada concentração (por exemplo 3 concentrações, de 80 a 120 % da concentração-alvo).

Precisão (2/2) A precisão depende da matriz, da concentração de analito e da técnica analítica Dados do manual AOAC (“Peer verified Methods Program”). Unidade Desvio-padrão (%) 100 % 1,3 10 % 2,8 1 % 2,7 0,1 % 3,7 100 ppm 5,3 10 ppm 7,3 1 ppm 11 100 ppb 15 10 ppb 21 1 ppb 30

Validação Exatidão

Exatidão vs Precisão Exato, Preciso, porém porém inexato impreciso
Inexato e impreciso Exato e preciso

VIM – Exatidão de medição
Grau de concordância entre o resultado de uma medição e um valor verdadeiro do mensurando.

X Exato, Preciso, porém porém inexato impreciso Erro aleatório Erro
sistemático X Exato e preciso Inexato e impreciso

VIM – Erro sistemático Média que resultaria de um infinito número de medições do mesmo mensurando, efetuadas sob condições de repetitividade, menos o valor verdadeiro do mensurando.

VIM – Erro aleatório Resultado de uma medição menos a média que resultaria de um infinito número de medições do mesmo mensurando efetuadas sob condições de repetitividade.

Erro vs Incerteza Valor verdadeiro Erro sistemático » ERRO
Erro aleatório » INCERTEZA ERRO INCERTEZA

Correção INCERTEZA

VIM - Correção Valor adicionado algebricamente ao resultado não corrigido de uma medição para compensar um erro sistemático.

Exatidão 4 maneiras de determiná-la :
Analisando uma amostra de concentração conhecida (padrão) e comparando o resultado ao valor verdadeiro; comparando os resultados da análise pelo novo método ao resultado por um método de exatidão conhecida; adicionando uma quantidade conhecida de analito-padrão a uma amostra. Analisa-se a amostra com padrão e sem padrão e a diferença é comparada com a quantidade de padrão adicionada. dopando uma matriz branco com analito e calculando a taxa de recuperação das quantidades conhecidas de dopante. Amostras em replicatas (10); Mínimo de 3 níveis (de 50 a 150 % ou de 80 a 120 %) da concentração-alvo; ou, para impurezas.

Exatidão – Taxa de recuperação (1/3)
Amostra Resultado R1 Medição 1 + Dopante Resultado R2 Medição 2 (R2 – R1) Quantidade medida de dopante R3 Se R4 é a quantidade adicionada de dopante, (R4 –R3) = Erro

A exatidão depende da matriz, do processamento da amostra e da concentração de analito. Dados do manual AOAC (“Peer verified Methods Program”). Unidade Recuperação média (%) 100 % 98-102 10 % 1 % 97-103 0,1 % 95-105 100 ppm 90-107 10 ppm 80-110 1 ppm 100 ppb 10 ppb 60-115 1 ppb 40-120

Validação Robustez

Robustez Capacidade de um método permanecer inalterado frente a pequenas alterações nos parâmetros, por exemplo : Temperatura; Tempo de extração; pH; volume de injeção; diferentes colunas; Velocidade do fluxo; Composição da matriz; etc...). É uma indicação da confiabilidade do método durante seu uso normal. Estes parâmetros podem ser testados : um por um; ou simultaneamente via planejamento de experimentos (DOE). Aceitabilidade : se os efeitos das alterações não tornaram inaceitável o método, estas alterações serão incorporadas ao método.

Certificado de Calibração

VIM - Calibração Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento de medição ou sistema de medição ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões.

VIM - Ajuste Operação destinada a fazer com que um instrumento de medição tenha desempenho compatível com o seu uso.

X Exato, Preciso, porém porém inexato impreciso Erro aleatório Erro
sistemático X Exato e preciso Inexato e impreciso

Erro vs Incerteza Valor verdadeiro Erro sistemático » ERRO
Erro aleatório » INCERTEZA ERRO INCERTEZA

Principais objetivos da calibração
Assegurar que as leituras de um instrumento são consistentes com outras medições; Determinar a exatidão das leituras dos instrumentos; Estabelecer a confiabilidade do instrumento.

Contém informações com o propósito de garantir a rastreabilidade das medidas.

Deve: estabelecer a identidade e credibilidade do Laboratório de Calibração; identificar de maneira única o instrumento e o seu proprietário; identificar as medições realizadas; apresentar uma declaração não ambígua dos resultados, incluindo uma declaração da incerteza.

Informa sobre: o erro; a incerteza.

Certificado de Calibração: Informações Necessárias 1/3
POR QUÊ? 1. Título: “Certificado de Calibração” Para estabelecer o que o documento pretende ser. 2. Nome e Endereço do Laboratório de Calibração Para conhecer quem contatar para outras informações. 3. Identificação única do certificado, isto é, um número de relatório Para poder ser rastreado todo o trabalho relacionado a calibração e o uso do instrumento. 4. Cada página deve ser numerada e o total de páginas informado. Para saber se a informação está completa. 5. Nome e endereço do Cliente Para rastreabilidade 6. Identificação não ambígua do instrumento, incluindo marca, modelo, número de série e número de versão do software. Para saber ser o relatório está correto e o instrumento está completo.

POR QUÊ? 7. Data da calibração ( e data de recebimento quando isso for crítico) Para saber até que ponto os resultados são atuais. 8. Identificação do método de calibração usado ou descrição não ambígua de qualquer método não padronizado usado, e/ou modificações a partir de método padronizado. Como os resultados foram obtidos? Como estas e outras informações se relacionam às medições que eu realizo. Esta e a próxima categoria de informação são informações importantes do relatório: ler com cuidado! 9. Condições nas quais a calibração foi realizada, por exemplo, temperatura ambiental, condições operacionais e opções de instrumentos. Para assegurar que você pode reproduzir as condições da calibração e assegurar que os resultados são aplicáveis a sua situação. 10. Resultados de medições e correlatos. Estes formam o coração do relatório, o investimento pago por estas informações.

POR QUÊ? 11. Um enunciado da incerteza estimada dos resultados da calibração. Para capacitar você a calcular a incerteza das suas medidas. 12. Assinatura(s) e nome da pessoa(s) responsável(ies) pelo conteúdo do relatório. Para indicar que o relatório foi realizado de acordo com o sistema da qualidade do laboratório. 13. Declaração que o certificado não pode ser produzido na íntegra, sem aprovação por escrito do laboratório. Para assegurar que todas as informações relevantes estão sempre disponíveis para o usuário do certificado, e que os dados do certificado não podem ser corrompidos. 14. Identificação da acreditação do Laboratório em NBR ISO na calibração. Para assegurar que o laboratório é competente para prover todas as informações acima.

Resumindo: Título No. do Certificado
Nome e Endereço do Laboratório de Calibração No. de Páginas Nome e Endereço do Cliente Identificação do Equipamento Datas do relatório e da calibração Método Condições nas quais a calibração foi realizada Resultados de medições Incerteza estimada Assinatura do responsável Declaração que o certificado não pode ser reproduzido Identificação da Acreditação do Laboratório para Calibração

Fluxograma de Auditoria do Certificado de Calibração 1/3
Existe POP para a calibração do equipamento? Redigir Não Sim Neste POP constam os critérios de aceitabilidade da calibração do equipamento quanto ao erro permissível? Determinar Não Sim Neste POP constam os critérios de aceitabilidade da calibração do equipamento quanto à incerteza permissível?

Neste POP constam os critérios de aceitabilidade calibração do equipamento quanto à incerteza permissível? Não Esta incerteza é um componente importante da incerteza final? Determinar Sim Sim Não Providenciar calibração e/ou certificado Existe certificado de calibração? Não Sim A data está compatível com o requisito do POP? Calibrar Não Sim Providenciar outra cópia Não O certificado contém todas as informações necessárias? Sim

O certificado contém todas as informações necessárias? Providenciar outra cópia Não Sim Ajustar O erro está dentro do permissível? Não Sim Recalibrar A incerteza está dentro do permissível? Não Sim OK

Incerteza de Medição

Programação do Curso (Incertezas)
Por quê calcular a incerteza ? Contexto atual Referências deste curso Desmistificação do Cálculo de Incertezas Vocabulário Internacional de Metrologia Bases de um Cálculo de Incertezas Roteiro de um Cálculo de Incertezas Especificação do mensurando Exemplo Identificação das fontes de Incerteza : Diagrama de Ishikawa Exercício Quantificação dos componentes Exemplo Exercício Cálculo da Incerteza combinada Cálculo da Incerteza expandida Análise das contribuições Apresentação dos resultados Incertezas em Microbiologia Como calcular Incertezas

Por quê calcular a incerteza ?
Os resultados analíticos não são perfeitos. “INCERTEZA DE MEDIÇÃO” Possibilitar a tomada de decisão (aceitabilidade por um Cliente ou um Órgão Fiscalizador). Adaptar o Custo analítico à Necessidade. Assegurar a comparabilidade de resultados. Conhecer melhor o processo analítico.

Rastreabilidade segundo o VIM
Propriedade do resultado de uma medição ou do valor de um padrão estar relacionado a referências estabelecidas, geralmente nacionais ou internacionais, através de uma cadeia contínua de comparações, todas tendo incertezas estabelecidas.

VIM – Incerteza de medição
Parâmetro, associado ao resultado de uma medição, que caracteriza a dispersão dos valores que podem ser fundamentalmente atribuídos a um mensurando.

rastreabilidade ≡ comparabilidade

Contexto atual da incerteza de medição : Documentos de base
Origem Data Recomendação INC-1 BIPM 1981 GUM – Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement Guia para a Expressão da Incerteza de Medição BIPM/IEC/IFCC/ ISO/IUPAC/ IUPAP/OIML ABNT/Inmetro 1993 1995 08/2003 Guidelines for Evaluating and Expressing the Uncertainty of NIST Measurements Results NIST 1994 Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement Eurachem/CITAC 2000 NBR ISO/IEC 17025 ISO / IEC ABNT 1999 2001 EA 4/16 – EA Guidelines on the expression of uncertainty in quantitative testing European co-operation for Accreditation 12/2003 APLAC-TC005- Interpretation and guidance on the estimation of uncertainty of measurement in testing Asia Pacific Laboratory Accreditation Cooperation 03/2004

Quality Assurance ? Incerteza de medição Quality Control ?

Referências principais deste curso
GUM – Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement (Guia para a Expressão da Incerteza de Medição). Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement (Eurachem / CITAC). VIM – Vocabulário Internacional de Metrologia.

Desmistificação do Cálculo de Incertezas
Só se aprende a desenvolver cálculo de incertezas de medição, calculando incerteza de medição. Não hesite ! Começa a calcular ! Não é necessário conseguir um cálculo perfeito na primeira vez. Aprimora-se depois...

VIM - Mensurando Objeto da medição.
Grandeza específica submetida à medição.

Correção INCERTEZA

Erro vs Incerteza Valor verdadeiro

Bases do Cálculo de Incertezas
A média dos valores medidos representa o valor mais provável;

O quê é necessário e suficiente para representar o resultado ?
Imaginemos duas medições analíticas realizadas em triplicata : Precisão Desvios-padrão experimentais diversos (Incertezas relativas) Linearidade Variação Recup. vidraria Sol. padrão 94,0 % 2,5 % 2,0 % 0,8 % 0,3 % 90,0 % 9,5 % 8,0 % 1,2 % 0,7 % Média 4,75 5,0 5,25 4,5 5,5 Desvio Padrão triplicata 0,25 0,5 É necessário apresentar a incerteza

A média dos valores medidos representa o valor mais provável; Os resultados em condições de repetitividade apresentam uma distribuição normal.

Distribuição normal Slide 029

Distribuição normal

A média dos valores medidos representa o valor mais provável; Os resultados em condições de repetitividade apresentam uma distribuição normal; A propagação das incertezas é realizada considerando distribuições normais e seus respectivos desvios-padrão.

Propagação como distribuições normais

Roteiro do Cálculo de Incertezas
Especificar o mensurando; Identificar as fontes de incerteza; Quantificar os componentes de incerteza; Calcular a incerteza combinada; Calcular a incerteza expandida; Analisar as contribuições de incerteza.

Passo 1 : Especifiar o Mensurando
Declarar o que está sendo medido : passando por todas as fases intermediárias do processo analítico; Mostrando : a equação ou equações sucessivas; As unidades utilizadas nestas equações, o que acaba constituindo uma forma de validar estas equações. Definição do mensurando Diagrama de blocos Equação(ões)

Exemplo : Determinação de ácido fólico em farinha de trigo

1 – Diagrama de blocos Especificar o mensurando Identificar as
fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza Calcular a incerteza combinada Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza

Diluição em 15 mL de solução Diluição em 100 mL de solução
Preparo de soluções diversas Ácido fosfórico NaOH KOH Tampão fosfato Bicarbonato De sódio TCA Preparo de soluçoes ácido fólico Especificar o mensurando Farinha de trigo Pesagem # 5g de amostra Diluição em 15 mL de solução de NaOH, 20 mL de dolução de ácido fosfórico e 15 mL de solução tampão fosfato Extração Farinha de milho Pesagem # 1g de amostra Diluição em 100 mL de solução de bicarbonato Extração Mix Pesagem de # 100 mg ácido fólico Pesagem # 5g de amostra Dissolução em 100 mL de solução de bicarbonato Identificar as fontes de incerteza Diluição em 15 mL de solução De TCA e 35 mL de água Retirada de alíquota de 1mL e dissolução em 25 mL de água Quantificar os Componentes de incerteza Extração Retirada de alíquota de 6mL e dissolução em 25 mL de solução NaOH Solução-mãe Padrão a 100 mg/100 mL Calcular a incerteza combinada UV/Vis Concentração Solução-mãe ácido fólico Calcular a incerteza expandida Dissoluções sucessivas em água 1:25, 1:10, 1:10 Solução padrão para farinhas HPLC Concentração em ácido fólico na amostra Analisar as contribuições de incerteza Dissoluções sucessivas em água 1:25, 3:25 Solução padrão para mix

Especificar o mensurando
Identificar as fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza Calcular a incerteza combinada Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza

Passo 2 : Identificar as fontes de incerteza
Elaborar simultaneamente o diagrama de ISHIKAWA e a lista extensa de fontes de incerteza, sem se preocupar por enquanto, com a sua quantificação. O diagrama de ISHIKAWA inicia-se com os termos da equação quando existe, e/ou com os componentes mais importantes de incerteza (dados da validação e/ou dados principais de equipamentos), montando assim as ramificações principais.

Variação da Recuperação Concentração amostra injetada em g/mL
Solução padrão HPLC Especificar o mensurando Exemplo: Determinação de ácido fólico em farinha de trigo Identificar as fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza [ácido fólico] µg/100g de amostra Calcular a incerteza combinada Variação da Recuperação Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza (Aa/Ap) Concentração amostra injetada em g/mL

Passo 2 : Identificar as fontes de incerteza (continuação)
COMPONENTES DE INCERTEZA (Lista não exaustiva) Origem Componente Exemplo EQUAÇÕES Termos das equações Parâmetros que não aparecem explicitamente Amostragem Preparação da amostra Materiais de referência Pureza Incerteza EQUIPAMENTOS Calibração Erro (incluir na incerteza criteriosamente)

COMPONENTES DE INCERTEZA (Lista não exaustiva) Origem Componente Exemplo EQUIPAMENTOS Dados do fabricante de instrumento Resolução “Exatidão” / “Precisão” Linearidade Compensações de temperatura, altitude,... Vidraria Repetitividade Características Calibração Variação com temperatura

COMPONENTES DE INCERTEZA (Lista não exaustiva) Origem Componente Exemplo VALIDAÇÃO INTRALABORATORIAL Repetitividade Reprodutibilidade Robustez Exatidão / recuperação (incluir na incerteza criteriosamente) Variação da recuperação Curva de calibração VALIDAÇÃO INTERLABORATORIAL Exatidão (incluir na incerteza criteriosamente)

Diagrama de Ishikawa : Evoluir em direção às extremidades das ramificações a partir dos efeitos principais. Para cada ramificação, acrescentar fatores contributivos até os efeitos se tornarem desprezíveis. Lista das fontes de incerteza, registrando considerações e hipóteses. Lista das fontes de incerteza; Diagrama de ISHIKAWA.

Identificar as fontes de incerteza
Especificar o mensurando Identificar as fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza Calcular a incerteza combinada Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza

Solução-padrão HPLC Especificar o mensurando Identificar as fontes de incerteza UV/Vis repe linearidade Quantificar os Componentes de incerteza Solução mãe [ácido fólico] µg/100g de amostra Calcular a incerteza combinada Variação da Recuperação Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza (Aa/Ap) Concentração amostra injetada em g/mL

Identificar as fontes de incerteza

Solução padrão HPLC Especificar o mensurando v1 temp exat Identificar as fontes de incerteza resol repe UV/Vis v25 repe temp caract repe v10 linearidade Quantificar os Componentes de incerteza temp caract repe Solução mãe [ácido fólico] µg/100g de amostra Calcular a incerteza combinada Variação da Recuperação Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza (Aa/Ap) Concentração amostra injetada em g/mL

Passo 3 : Quantificar os componentes de incerteza Tipos de componentes de incerteza :
Os componentes de incerteza são de 2 tipos: Tipo A : São aqueles que são avaliados através de uma série de medições repetidas, utilizando métodos estatísticos. Tipo B : São aqueles que são avaliados através de outros meios que não a análise estatística de séries de observações.

Passo 3 : Quantificar os componentes de incerteza (continuação) Roteiro :
Estabelecer simultaneamente : A tabela de componentes de incerteza: O registro dos cálculos para cada componente, com respectivas considerações e hipóteses.

Passo 3 : Quantificar os componentes de incerteza (continuação) Incerteza Tipo A :
Repetitividade com no mínimo, 10 medições : Média aritmética : Desvio-padrão experimental : Incerteza Tipo A = Incerteza padrão associada à média =Desvio-padrão experimental da média :

Passo 3 : Quantificar os componentes de incerteza (continuação) Principais distribuições Incerteza Tipo B Desvio-padrão s u=s x±c c/95 % de confiança u=c/2 x±c c/99 % de confiança u=c/3 2a u=a/(3)1/2 x±a sem especificar dist e nível confiança 2a u=a/(6)1/2 x±a (valores próximos de x mais prováveis)

Passo 3 : Quantificar os componentes de incerteza (continuação) Tabela de componentes
x Fonte de Incerteza Valor Δx Distribuição Fator Símbolo U(x) U(x)/x

Quantificar os Componentes de incerteza
Grandeza de Entrada Valor da Grandeza Dist. Símb. Incerteza u(x)/x Especificar o mensurando Valor Δx antes do fator Fator Mult. Identificar as fontes de incerteza Fonte u(x) Quantificar os Componentes de incerteza Calcular a incerteza combinada Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza

Quantificar os Componentes de incerteza

Passo 4 : Calcular a incerteza combinada Equação geral com incertezas correlacionadas
onde : y = f(x1, x2, ...,xn) : coeficente de sensibilidade : descreve como o valor de y varia com as mudanças nos parâmetros x1, x2, etc... r(xixj) : coeficiente de correlação (entre -1 e +1)

Passo 4 : Calcular a incerteza combinada (continuação) Equação geral com incertezas não correlacionadas onde : y = f(x1, x2, ...,xn) : coeficiente de sensibilidade : descreve como o valor de y varia com as mudanças nos parâmetros x1, x2, etc...

Passo 4 : Calcular a incerteza combinada (continuação) Cálculos
Com ou sem equação disponível, há 3 maneiras básicas de calcular a incerteza : Método por cálculo de derivadas; Método por combinação de incertezas absolutas e relativas; Método por simulação.

Este método apresenta, em alguns casos, uma grande dificuldade.
Passo 4 : Calcular a incerteza combinada (continuação) Método por cálculo de derivadas ou : Este método apresenta, em alguns casos, uma grande dificuldade.

Freqüentemente, pode-se aplicar estas duas regras :
Passo 4 : Calcular a incerteza combinada (continuação) Método por combinação de incertezas absolutas e relativas Freqüentemente, pode-se aplicar estas duas regras : Para os modelos que incluem apenas uma soma ou diferença de grandezas, por exemplo y=x1+x2+...: ,ou seja, uma soma quadrática de desvios-padrão absolutos.

Passo 4 : Calcular a incerteza combinada Método por combinação de incertezas absolutas e relativas (continuação) Para os modelos que incluem apenas um produto ou um quociente de grandezas, por exemplo : ,ou seja, uma soma quadrática de desvios-padrão relativos.

Passo 4 : Calcular a incerteza combinada Método por combinação de incertezas absolutas e relativas (continuação) É mais conveniente decompor o modelo matemático original em expressões, consistindo unicamente de operações cobertas por uma das regras acima. Por exemplo, deve ser decomposto em dois elementos : e

Passo 4 : Calcular a incerteza combinada Método por combinação de incertezas absolutas e relativas (continuação) Este método é freqüentemente o mais conveniente para incertezas de medições com muitas grandezas de entrada como é o caso na área química.

Incerteza combinada

uY/y=[(ua/a)2 + (ub/b)2+ (uc/c)2
Especificar o mensurando Identificar as fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza Y = a X b X 1/c X 1/T Calcular a incerteza combinada Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza uY/y=[(ua/a)2 + (ub/b)2+ (uc/c)2 + (uT/T)2]1/2

Calcular a incerteza combinada

Passo 4 : Calcular a incerteza combinada (continuação) Método por simulação (Método de Kragten)
Este método é muito cômodo mas apresenta limitações: y equacionável y = f(xi) linear ou u(xi) pequeno em relação a xi VERIFICAR O RESULTADO

Passo 5 : Calcular a incerteza expandida
Esta fase corresponde, conforme equação abaixo, em multiplicar a incerteza padrão combinada pelo fator de abrangência k escolhido a fim de obter uma incerteza expandida. A incerteza expandida fornece um intervalo que abrange uma grande fração da distribuição de valores que podem razoavelmente ser atribuídos ao mensurando. Intervalos de confiança : U = k uc 99,73 % : 3 σ : k=3 95,45 % : 2 σ : k=2 onde : U : Incerteza expandida uc : incerteza combinada k : Fator de abrangência

Passo 5 : Calcular a incerteza expandida (continuação) Grau de liberdade efetivo
Ao adotar o nível de confiança de 95,45 % (≈ 95%), k será igual a 2 para quase todos os fins. Porém, quando o número de graus de liberdade for pequeno, este valor de k deverá ser calculado, devido ao valor k=2, nestes casos, ser insuficiente. Isto acontece na prática quando a contribuição dos componentes de tipo A é significativa em relação à incerteza combinada.

Passo 5 : Calcular a incerteza expandida Grau de liberdade efetivo (continuação)
Calcula-se o grau de liberdade efetivo que é o número de graus de liberdade associado à incerteza padrão combinada, utilizando a equação de Welch-Satterthwaite : onde : νef : número de graus de liberdade efetivo νi : número de graus de liberdade associado a cada incerteza Tipo A : v = (n-1) (n: número de medições) Tipo B : v → ∞6

Passo 5 : Calcular a incerteza expandida (continuação) Determinação do fator de abrangência : Tabela de Student para 95,45 % de confiança νef t95(u) 1 13,97 10 2,28 35 2,07 2 4,53 12 2,23 40 2,06 3 3,31 14 2,20 45 4 2,87 16 2,17 50 2,05 5 2,65 18 2,15 60 2,04 6 2,52 20 2,13 80 2,03 7 2,43 25 2,11 100 2,02 8 2,37 30 2,09 > 100 2,00 Slide 087

No máximo com 2 dígitos significativos.
Passo 5 : Calcular a incerteza expandida (continuação) Expressão da incerteza expandida No máximo com 2 dígitos significativos.

Incerteza expandida

6 – Cálculo da incerteza expandida
Especificar o mensurando Identificar as fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza 6 – Cálculo da incerteza expandida Calcular a Incerteza combinada Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza

Calcular a incerteza expandida
Especificar o mensurando Identificar as fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza Calcular a Incerteza combinada Calcular a incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza

Passo 6 : Análise das contribuições
Se julgar pertinente, por exemplo em caso de incerteza combinada (e consequentemente expandida) significativa, realizar uma análise de contribuições de incerteza (comparação entre os componentes); esta, se necessário, pode ser baseada em gráficos retratando estas contribuições, por exemplo :

Analisar as contribuições de incerteza
Especificar o mensurando Identificar as fontes de incerteza Quantificar os Componentes de incerteza Calcular a Incerteza combinada Calcular a Incerteza expandida Analisar as contribuições de incerteza

Apresentação dos resultados
Acrescentar a observação de que a incerteza expandida relatada é baseada em uma incerteza padrão combinada multiplicada por um fator de abrangência correspondendo a um nível de confiança de 95 % (ou 99 %). Exemplo : [x] = 1,2152 ± 0,12 g/mL [x] = 1,22 ± 0,12 g/mL

CÁLCULO de INCERTEZAS da DETERMINAÇÃO de ÁCIDO FÓLICO em FARINHA de TRIGO

CÁLCULO de INCERTEZAS da DETERMINAÇÃO de FERRO em FARINHA de TRIGO

Abordagem da estimativa de incerteza de medição analítica

Quimiometria :Três abordagens para a Estimativa da Incerteza de Medição Analítica
Bottom –up : Abordagem GUM : Propagação das Incertezas Top-Down : Abordagem realizada principalmente a partir da validação. Aproveitar o que há de melhor nas duas abordagens acima : propagação das incertezas, substituindo por ou inserindo dados da validação

Quimiometria :Exemplo de abordagem para a Estimativa da Incerteza de Medição Analítica
Equipamento

Exemplo : HPLC (1/4) HPLC Equação de base : ou seja,
representa a incerteza combinada sobre o equipamento HPLC

: Duas abordagens possíveis
Exemplo : HPLC (2/4) : Duas abordagens possíveis 1 ) Bottom-up Varias fontes de incerteza, por exemplo : temperatura da coluna; composição fase móvel; vazão fase móvel; volume do loop de injeção; etc... 2 )Top-down As fontes de incerteza refletem sobre os parâmetros de validação seguintes : repetitividade linearidade

Exemplo : HPLC (3/4) A equação de base se transforma em :
ou seja, a equação de incertezas torna-se :

Exemplo : HPLC (4/4) Poderão ser contempladas outras fontes de incerteza tais como : desvio-padrão da recuperação; influência de alguns fatores identificada no ensaio de robustez da validação; utilização de brancos; etc...

Apresentação CÁLCULO de INCERTEZAS nas GRANDEZAS de INFLUÊNCIA em ENSAIOS BIOLÓGICOS

Estimativa de incerteza de medição analítica em Microbiologia

ISO (“Microbiology of food and animal feeding stuffs – Guidelines for the estimation of measurement uncertainty for quantitative determinations”) (1/5) O analito é um organismo vivo. Diferentes espécies, gêneros.e cepas. “As análises microbiológicas não permitem uma estimativa metrologicamente rigorosa e valida estatisticamente de incerteza de medição”. Abordagem top-down baseada no desvio-padrão da reprodutibilidade do resultado final da medição. Melhor opção : reprodutibilidade intralaboratorial. Obs – Contempladas somente amostras acima de 10 colônias por placa

ISO (“Microbiology of food and animal feeding stuffs – Guidelines for the estimation of measurement uncertainty for quantitative determinations”) (2/5) Equipamento, Meio de cultura, e reagentes Sub-amostragem, Diluição Erros Amostragem Amostra Resultado Matriz Incertezas residuais Operador, Tempo

ISO (“Microbiology of food and animal feeding stuffs – Guidelines for the estimation of measurement uncertainty for quantitative determinations”) (3/5) Planejamento experimental, conforme segue, para : cada método; cada microorganismo; cada matriz ou grupo consistente de matrizes. Pelo menos dez amostras da mesma matriz; matrizes selecionadas representativas do tipo de matrizes analisadas pelo laboratório; vários dias; não é necessário estimar o desvio-padrão da reprodutibilidade para cada nível de contaminação; porém, tentar contemplar a faixa de rotina; Amostras naturais, quando possível.

ISO (“Microbiology of food and animal feeding stuffs – Guidelines for the estimation of measurement uncertainty for quantitative determinations”) (4/5) Amostra Primeiro grupo Condição A Segundo grupo Condição B Suspensão inicial Suspensão inicial Análise Análise Condições diferentes (analistas, reagentes, equipamentos, tempo, etc..)

ISO (“Microbiology of food and animal feeding stuffs – Guidelines for the estimation of measurement uncertainty for quantitative determinations”) (5/5) sR : Desvio-padrão da reprodutibilidade; n : Número de experimentos; yA e yB : Dados para o grupo A e o grupo B, transformados em logarítmos decimais;

Como cálcular Incertezas
calculando incertezas; analizando todos os dados disponíveis e indo a procura de mais dados se necessário, junto ao fabricante de equipamentos, fazendo novos ensaios de validação, etc... respeitando o roteiro, sem esquecer os diagramas de blocos e de ISHIKAWA e a tabela de componentes; procurando equacionar; sendo muito atento à coerência de unidades; sendo rigoroso, não idealista. aprimorando, aprimorando, aprimorando...

Referências Statistics and Chemometrics for Analytical Chemistry – 4th edition – James N.Miller & Jane C.Miller. Data Analysis for Chemistry – Brynn Hibbert & Justin Gooding. Estatística aplicada ao laboratório – Freddy Cienfuegos Metrologia & Incerteza de medição – Alexandre Mendes e Pedro Paulo Rosario Quantitative Chemical Analysis – 6th edition - Daniel C.Harris Normas/Guias citados no slide “Alguns guias / normas de Validação GUM – Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement (Guia para a Expressão da Incerteza de Medição). Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement (Eurachem / CITAC).

Quando não está em nosso poder seguir o que é verdadeiro, deveríamos seguir o que é mais provável.
René Descartes Matemático e filósofo francês

Muito Obrigado !! Pierre Morel www.qualincert.com.br
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