Clube de Revista Coordenação: Dra. Denise Cidade / Dr. Evaldo Costa

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1 Clube de Revista Coordenação: Dra. Denise Cidade / Dr. Evaldo Costa
Efetividade do corticosteróide pré-natal na redução dos distúrbios respiratórios nos recém-nascidos pré-termos tardios: ensaio clínico randomizado Ddo Alexandre José S. Silva Ddo Rodrigo de Souza Lima Ddo Sérgio do Prado Silveira Ddo Júlio Beserra Evaristo Coordenação: Dra. Denise Cidade / Dr. Evaldo Costa Ginecologia e Obstetrícia - HRAS – 6º ano Medicina/ESCS corresponding author at: Brasília, 21/04/2011

2 Introdução Recém – nascidos prematuros tardios (34 s até 36 s + 6 d) apresentam um maior risco de morbidade e mortalidade Representam a maioria dos recém – nascidos prematuros, apresentando um grande impacto no sistema de saúde, quando comparados aos recém – nascidos a termo. Desordens respiratórias são mais comuns nos prematuros tardios do que nos recém – nascidos a termo 28,9 versus 4,2 % Há um maior risco de necessidade de oxigênio, suporte ventilatório e de cuidados intensivos

3 Introdução Os principais distúrbios respiratórios são:
Taquipnéia transitória do recém – nascido Síndrome do desconforto respiratório Pneumonia Hipertensão pulmonar A prevenção desses distúrbios tem sido uma preocupação, tendo sido proposto que a terapia com corticóide poderia acelerar a maturidade pulmonar em prematuros tardios

4 Introdução Existem poucas evidências a esse respeito
Revisão da Cochrane que inclui recém – nascidos com 33 e 34 semanas Não há redução significativa na SDR em recém – nascidos entre 35 e 36 s (RR 0.61, IC 95% ) Objetivo Determinar a efetividade da corticoterapia na redução da incidência de distúrbios respiratórios em gestações de s

5 Metodologia

6 O desenho do estudo Um estudo randomizado, triplo-cego, controlado por placebo, clínico foi realizado entre abril de 2008 e Junho de 2010. No Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP), localizado em Recife, Brasil. Todos os participantes concordaram voluntariamente em participar do estudo e assinaram um termo de consentimento informado.

7 A população do estudo O tamanho da amostra foi calculado com o software open source (versão Openepi 2.3, Atlanta, EUA), assumindo uma taxa de 28,9% de distúrbios respiratórios em lactentes prematuros moderados, um erro alfa de 5% e um poder de 80% para detectar uma redução de 50 % na taxa de distúrbios respiratórios com o uso de corticosteróide. O tamanho da amostra foi assim definido em 266 pacientes (133 em cada grupo) e este número foi aumentado para 320 pacientes para atender a perdas e exclusões.

8 A população do estudo As mulheres grávidas atendidas no instituto foram incluídos se eles tinham uma idade gestacional entre 34 0 / 7 e 36 6 / 7 semanas e com risco de parto prematuro iminente (espontaneamente ou se o parto antecipado foi recomendado como um resultado de problemas com a mãe e / ou feto) no momento da admissão ao hospital. A idade gestacional foi definida de acordo com a data da última menstruação da paciente, se for conhecida e confiável, ou por ultrassom antes de 20 semanas de gravidez.

9 A população do estudo As mulheres foram excluídas do estudo em caso de gravidez múltipla, malformações congênitas, síndromes hemorrágicas com sangramento ativo, quando havia sinais clínicos de corioamnionite, uso prévio de corticosteróides ou quando a resolução imediata da gestação foi previsto por razões maternas ou fetais. Os pacientes que receberam alta do hospital, enquanto estava grávida e que chegou a da a luz noutro local, foram excluídos do estudo após a randomização.

10 Randomização e acompanhamento
Um estatístico que não esteve envolvido no estudo preparou uma tabela de números aleatórios em um único bloco (Random software de alocação, versão 1.0), com 163 pacientes que estão sendo designados para receber betametasona e 157 placebo. Em seguida, a farmácia do hospital preparou 320 caixas de papelão, cada uma contendo quatro ampolas de betametasona ou placebo, idênticas em termos de volume, aparência e cor, e numeradas de acordo com a tabela de números aleatórios. Cada ampola de betametasona continha 6 mg: 3 mg de acetato e 3,945 mg de fosfato dissódico, e foi elaborado pelo Laboratório Mantecorp (Rio de Janeiro, Brasil).

11 Randomização e acompanhamento
O placebo ampolas continha um volume similar de solução salina 0,9% e foram preparados para este estudo pelo Departamento de Farmácia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Apenas o farmacêutico responsável pela preparação das caixas estava ciente de seu conteúdo. Nem os investigadores nem os médicos que cuidaram de as mulheres nem o estatístico, nem os pacientes tinham conhecimento do conteúdo, estas informações só sejam divulgadas após a análise dos dados foi concluída.

12 Randomização e acompanhamento
Pacientes potencialmente elegíveis foram identificados pelos médicos a cargo do Departamento de Obstetrícia e, em seguida, abordado pelos investigadores. Só depois de terem assinado um termo de consentimento que as mulheres concordar em participar do estudo receberá a caixa de papelão correspondente ao seu grupo de randomização. Duas ampolas foram aplicadas por via intramuscular, com mais dois sendo administrado 24 horas depois. Não houve interferência dos pesquisadores do estudo no manejo pré-parto ou pós-parto de pacientes, ou na gestão neonatal. Pacientes em trabalho de parto prematuro foi submetida a tocólise com nifedipina, em conformidade com a prática da rotina hospitalar, em uma tentativa de adiar o parto e permitir que o curso completo de medicação a ser administrada.

13 Randomização e acompanhamento
Os dados sobre as gestantes e seus recém-nascidos foram coletados prospectivamente em um formulário padronizado pelos pesquisadores e o neonatologista, que acompanhou as crianças. Se o paciente desse a luz antes de receber a segunda dose da medicação, ela foi analisada como parte do grupo a que ela tinha sido randomizados (com intenção de tratar a análise). Se o paciente completou o esquema agendada, mas recebeu alta ainda grávida e passou a dar a luz em outro hospital, ela foi considerada uma perda pós-randomização de follow-up.

14 Desfechos avaliados Os desfechos primários foram a ocorrência de distúrbios respiratórios neonatais: síndrome da angústia respiratória (RDS) ou taquipnéia transitória do recém-nascido (TTN), definida pela presença de desconforto respiratório por mais de duas horas após o nascimento e caracterizada por taquipnéia, gemido expiratório, retração da parede torácica, queima das narinas, cianose e uma crescente necessidade de oxigenoterapia. Para o diagnóstico diferencial entre RDS e TTN, critérios radiológicos utilizados foram: na RDS, reticulogranular infiltrado difuso e TTN, espessamento do pacote broncovasculares, hipertensão pulmonar e a presença de líquido nas fissuras interlobares.

15 Desfechos avaliados Os desfechos secundários incluíram tipo de parto e resultados neonatais: a) idade gestacional ao nascimento, peso ao nascer, primeiro e quinto minuto de escores de Apgar; b) A terapia com surfactante exógeno, suporte ventilatório; (duração, presença e tipo: invasiva ou não invasiva) e admissão à UTI.; c) hipoglicemia neonatal, icterícia neonatal (presença de exigência e fototerapia) persistência do canal arterial, sepse neonatal e morbidade neonatal (qualquer uma das complicações respiratórias ou quaisquer outras morbidades) e d) A duração da hospitalização e morte.

16 A análise estatística A análise estatística foi realizada utilizando o Epi Info versão (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, EUA), sob a intenção de tratar. O estatístico e os investigadores foram mantidos cegos para os grupos de tratamento até que as tabelas foram preparados e a conclusão da análise. As características basais dos participantes em cada grupo foram comparadas pelo teste t de Student para variáveis ​​contínuas com distribuição normal e U de Mann-Whitney para variáveis ​​discretas e ordinais ou aqueles com distribuição não-normal.

17 A análise estatística As variáveis ​​categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. P-valores para todos os testes foram bicaudais e o nível de significância foi estabelecido em 5%. Os mesmos testes foram utilizados para determinar os efeitos da corticoterapia sobre os resultados perinatais.

18 A análise estatística Para comparar respiratórias e outras complicações neonatais de acordo com o fato de corticosteróide ou placebo foi usado, riscos relativos (RR) foram calculadas como uma medida de risco relativo, juntamente com os seus intervalos com 95% de confiança (IC 95%). Para determinar o risco destas complicações, quando ajustados para a idade gestacional, uma análise estratificada (Mantel-Haenszel) foi realizada. O número necessário para tratar (NNT) foi calculado com seu IC 95% para os resultados em que o efeito benéfico do corticóide foi mostrado.

19 Resultados

20 Resultados Procedimentos para seleção e acompanhamento dos participantes. * Confirmado somente após aleatorização.

21 Sem diferenças significativas entre os grupos
Características das pacientes com  34-36 semanas de gravidez em risco  iminente de parto prematuro, de acordo com o tratamento pré-natal  com corticosteróides ou placebo Sem diferenças significativas entre os grupos

22 Resultados Resultados perinatais em recém-nascidos em 34-36 semanas de gravidez em risco iminente de parto prematuro, de acordo com o tratamento pré-natal com corticosteróides ou placebo

23 Resultados Complicações respiratórias em crianças nascidas de gestante com 34-36  semanas  em risco de parto prematuro iminente , com o tratamento pré-natal com corticosteróides ou placebo. Observamos não haver diferenças significativas entre os grupos

24 Resultados A análise estratificada: risco de morbidade por doenças respiratórias em função da idade gestacional e alocação  em tratamento no pré-natal com corticosteróides ou placebo Observamos não haver diferenças significativas entre os grupos

25 fototerapia (foi menor no grupo do corticosteróide)
Resultados Outras complicações e resultados neonatais em recém-nascidos com 34-36 semanas acordo com o tratamento pré-natal com corticosteróides ou placebo Observamos diferença significativa entre os grupos quanto a icterícia (jaundice) requerendo fototerapia (foi menor no grupo do corticosteróide)

26 Discussão

27 O estudo demonstra que tratamento com corticosteróides no pré-natal em mulheres entre semanas de gestação com risco iminente de parto prematuro é ineficaz na redução da ocorrência dos distúrbios respiratórios nos recém nascidos e não exerce qualquer efeito sobre a incidência de várias outras complicações na prematuridade tardia, com exceção da icterícia neonatal com necessidade de fototerapia. O estudo demonstra que crianças com prematuridade tardia desenvolvem altas taxas de taquipnéia transitória (cerca de 23%) e morbidades neonatais. 2-4

28 O tratamento pré-natal com corticosteróides tem sido usados para acelerar a maturação pulmonar há mais de três décadas, e sua eficácia e segurança é bem estabelecida para gestações com até 34 semanas A eventual extensão dos benefícios dos corticosteróides após esta idade gestacional, no entanto, só recentemente tem sido mais amplamente considerada

29 COMPARAÇÃO COM OUTROS ESTUDOS
Em duas metanálises publicadas, sub-grupos de idade gestacional mostrou evidência insuficiente, tanto para recomendar ou não o uso de corticosteróide após 34 semanas de gestação. 14,15 Embora alguns estudos têm sugerido uma redução no risco de doenças respiratórias, mas tanto o número de crianças desta idade gestacional quanto o número de eventos respiratórios foram baixos. Em contraste, uma outra metanálise publicada em 1995 mostrou que seriam necessárias tratar 94 grávidas, para prevenir um caso de Síndrome do Desconforto Respiratório

30 O estudo ASTECS avaliou a eficácia da corticoterapia no pré-natal em 998 pacientes de termo, que foram candidatas a cesárea eletiva, relatando uma redução significativa de cerca de 54% nas internações em UTI por problemas respiratórios. No entanto, esse estudo tinha várias limitações metodológicas: não era cego e não houve um grupo placebo. 21 Além disso, apesar de uma redução na taxa de internação na UTI neonatal, eles não encontraram nenhuma redução nas medidas objetivas de morbidade respiratória e, mais importante, a sua população de mulheres com cesárea eletiva antes de 40 semanas é diferente das mulheres em nosso estudo.

31 Nesse estudo, os pacientes em trabalho de parto e aquelas com síndromes hipertensivas foram excluídos e não havia nenhuma menção do estado das membranas amnióticas, enquanto que no presente estudo as doenças mais comuns encontradas foram parto prematuro tardio, ruptura prematura de membranas e síndromes hipertensivas. Uma revisão sistemática sobre o uso de corticosteróide nas gestações a termo sugere que mais estudos são necessários para investigar seu efeito sobre os resultados neonatais 21 e demonstrou que não são medidas mais seguras e eficazes de prevenir doenças respiratórias do que evitar cesarianas desnecessárias ou atrasar cesáreas eletivas, quando indicada, após 39 semanas de gestação .23,24

32 A administração no pré natal de corticosteróide acelera o efeito dos corticosteróides endógenos, e induz a produção de todos os componentes conhecidos do sistema surfactante 13,25.. A Síndrome do Desconforto Respiratório é caracterizada por uma deficiência qualitativa e quantitativa dos surfactantes pulmonares, os recém nascidos antes das 34 semanas de gestação, nos quais a incidência da síndrome é maior, são amplamente beneficiados pela administração de corticosteróide. 14,15 No entanto, essa síndrome é muito menos frequente em lactentes prematuros tardios, sendo quem a principal desordem respiratória é a taquipnéia transitória.

33 Essa desordem se desenvolve a partir de um atraso na absorção do líquido pulmonar ou na desobstrução inadequada das vias aéreas superiores, resultando em mais líquido nos pulmões e redução da complacência pulmonar, levando ao aparecimento dos sintomas.25 O corticosteróide no pré-natal poderia facilitar depuração do líquido pulmonar fetal através da ativação do canais de sódio epiteliais e aumento do transporte desses íons, 20 26 sendo que este mecanismo não foi confirmado por outros estudos.

34 Outro dado que merece debate diz respeito a redução do risco de icterícia neonatal com necessidade de fototerapia, sendo o único efeito benéfico do corticóide encontrado no presente estudo. Outros ensaios clínicos já demonstraram o efeito em prematuros nascidos antes das 34 semanas de gestação 28 seja possível devido a aceleração da maturação do fígado após a corticoterapia. No entanto, os reais mecanismos por trás desse efeito e sua implicação na redução da morbidade neonatal nos prematuros tardios devem ser esclarecidas.

35 No presente estudo, 43 (13,4%) gestantes tiveram alta após a randomização e passou a dar à luz em outro hospital, ocorrendo perda do acompanhamento. Limitações do estudo No entanto, a maioria destas mulheres tiveram alta hospitalar após 35 semanas de gravidez e algumas podem ter chegado a termo, portanto, é improvável que as taxas significativas de doenças respiratórias ou outras morbidades neonatais tenham sido afetadas pela administração de corticosteróides. Acreditamos que essas perdas, ainda que uma limitação do estudo, não teve efeito sobre as suas conclusões.

36 É possível argumentar que alimentar um estudo para detectar uma redução de 50%, sempre corremos o risco de perder reduções menores mas clinicamente significativa no resultado primário. No entanto, não acreditamos que isso tenha ocorrido porque as taxas de morbidade respiratória, principalmente taquipnéia transitória, foram semelhantes entre os grupos. Enfim, o verdadeiro impacto dos esteróides sobre as taxas de Síndrome do Desconforto Respiratório ainda deverá ser estabelecida uma vez que estes efeitos são bastante baixos.

37 Conclusão

38 Conclusão Apesar de uma baixa mortalidade, prematuros tardios apresentam uma morbidade significativa Este estudo sugere que a corticoterapia antenatal não resulta na redução da incidência de morbidades respiratórias, não sendo recomendado o seu uso em gestações de prematuro tardios Corticoterapia após 34 semanas diminui a necessidade de fototerapia em casos de icterícia neonatal Possivelmente a corticoterapia promove uma aceleração da maturação hepática

39 Conclusão Propõe - se uma mudança de paradigma na interrupção de gestações com 34 semanas A chave para a prevenção de morbidades relacionadas a prematuridade, seria a maior permanência do bebê no útero, desde que as condições maternas e fetais permitam Diante disso, propõe – se uma conduta expectante Recomenda – se a realização de mais estudos, afim de se evitar conclusões apressadas. Em 2013 ocorrerá a análise final do ensaio clínico do National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), envolvendo 2800 mulheres no ensaio ALPS (antenatal late preterm esteroids)

40 O QUE JÁ E CONHECIDO SOBRE ESTE TEMA:
O QUE O PRESENTE ESTUDO ADICIONA: A incidência de distúrbios respiratórios (síndrome de angústia respiratória e taquipnéia transitória do recém-nascido) não é afetada pelo uso de duas doses de betametasona após 34ª semana de gestação O uso da betametasona após a 34ª semana de gestação reduziu o risco de icterícia requerendo fototerapia, possivelmente devido a aceleração da maturação hepática

41 Referências (em forma de links)
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43 21. Sotiriadis A, Makrydimas G, Papatheodorou S, Ioannidis JP
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44 Consultem o artigo integral
Effectiveness of antenatal corticosteroids in reducing respiratory disorders in late preterm infants: randomised clinical trial. Porto AM, Coutinho IC, Correia JB, Amorim MM. BMJ Apr 12;342:d1696. doi: /bmj.d1696. Free PMC Article Related citations

45 Consultem também: Cesária eletiva e morbidade respiratória (Tema discutido no 34o Congresso Brasileiro de Pediatria, 8-12 de outubro/2009, Brasília) Autor(es): Paulo R. Margotto      Impacto da cesárea nos recém-nascidos Autor(es): Ligia Rugolo (SP). Realizado por Paulo R. Margotto     

46 Ddo Rodrigo Ddo Júlio Ddo Alexandre Dra. Sérgio OBRIGADO! ESCS!