PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE PREDIÇÃO DE FALÊNCIA TERAPÊUTICA Manuela Cavalcanti R espiratórias Curso Nacional de Infecções.

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1 PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE PREDIÇÃO DE FALÊNCIA TERAPÊUTICA mcavalcanti@santacasa.tche.br Manuela Cavalcanti R espiratórias Curso Nacional de Infecções III

2 Avanço tecnológico Avanço tecnológico –Mais conhecimentos –Cuidados com doente crítico –Novos antibióticos, farmacocinética –Mecanismos de resistência Taxa de mortalidade 100.000/ano 600 - 500 - 400 - 300 - 200 - 100 - 0 - 1900 1920 1940 1960 1980 2000 Pneumonia + Influenza Tuberculose Armstrong GL et al. JAMA 1999;281:61-66. 35 - 30 - 25 - 20 - 15 - 10 - 5 - 0 - 1970 1980 1990 Estudos prognósticos em PAC Pneumonia Severity Index (PSI) CURB, CURB-65 Predizer a probabilidade individual de morte por PAC Padrão de resposta clínica ao tratamento inicial ? Mortalidade na PAC

3 Prevalência – –10-24% em pacientes hospitalizados – –7% em pacientes ambulatoriais Mortalidade 25-43% Fracasso terapêutico - Prevalência Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160. Menendez et al. Thorax 2004; 59:960-965. Roson et al. Arch Intern Med 2004; 164:502-508. Fantin et al. Chest 2001;120: 185–92. Minogue et al. Ann Emerg Med 1998;31:376–80. Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160. Menendez et al. Thorax 2004; 59:960-965. Problema ainda pouco estudado

4 nFracasso precoceFracasso tardio Arancibia et al. AJRCCM, 2000 n=444 Tardio: 11%- VM, choque, febre + sintomas após 72h Menendez et al. Thorax, 2004 n=1.424 Global: 15,1% Precoce: 9,2% VM, choque, morte, progressão radiológica em 72h. VM, choque, febre + sintomas após 72h Roson et al. Arch Inter Med, 2004 n=1.383 Precoce: 6% Piora clínica/ radiológica 48-72h c/ mod ABT e/ou procedimentos - Genne et al. Eur J Clin Micr Inf Dis, 2006 n=224 Global: 28% > 3d febre + piora PaO2/ piora leucograma. Piora clínica c/ mod ATB por terapia discordante ou AE. Morte após 48h ATB. Menendez et al. Thorax, 2008 n=453 Global: 18% Precoce: 8% VM, choque, morte em 72h. VM, choque, febre + sintomas após 72h Fracasso Terapêutico - Definições Falta de uniformidade nos diferentes estudos ******

5 Fracasso terapêutico precoce Fracasso terapêutico precoce Fracasso terapêutico tardio Fracasso terapêutico tardio < 72h de antibióticos; < 72h de antibióticos; choque séptico e/ou VM. choque séptico e/ou VM. >72h de antibióticos; >72h de antibióticos; febre + sintomas respiratórios; febre + sintomas respiratórios; choque séptico e/ou VM. choque séptico e/ou VM. Fracasso Terapêutico - Definições Definições mais aceitas Ambulatoriais Necessidade de internação ou troca de antibióticos Hospitalizados

6 Falta de resposta ou piora clínica após o início do tratamento Não infecciosas ICC, TEP Neoplasia Sarcoidose Hemorragia Pneumonites, … Relacionadas ao hospedeiro Fatores locais - obstrução - corpo estranho Complicações - superinfecção - empiema Resposta inadequada Infecciosas Relacionadas ao tratamento ATB incorreto Dose incorreta Má adesão Reação ao ATB Relacionadas ao patógeno Resistência Incomuns - micobactérias - nocardia - fungos - vírus Fracasso Terapêutico - Causas Outras Troca de antibiótico ou aumento de espectro pode ser insuficiente!

7 Não infecciosas ICC, TEP Neoplasia Sarcoidose Hemorragia Pneumonites, … Relacionadas ao hospedeiro Fatores locais - obstrução - corpo estranho Complicações - superinfecção - empiema Resposta inadequada Infecciosas Relacionadas ao tratamento ATB incorreto Dose incorreta Má adesão Reação ao ATB Relacionadas ao patógeno Resistência Incomuns - micobactérias - nocardia - fungos - vírus Fracasso Terapêutico - Conduta Outras História clínica, TC tórax, ecocardio, testessorológicos, broncos-copia, biopsia pulmonar. História clínica, fatores de risco para patógenos atípicos, revisar micro inicial, rever adequação do tratamento. Epidemiologia, sorologia (leptospira, fungos, coxiella, vírus), culturais, biopsia pulmonar. História clínica, revisar micro, Rx / US/ TC tórax, broncoscopia. Falta de resposta ou piora clínica após o início do tratamento

8 Arancibia F et al.* Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(1):154-160. Genne D et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54. Roson B et al. Arch Intern Med 2004; 164(5):502-508. Menendez R et al.* Thorax 2004; 59(11):960-965. Genne D et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25(3):159-166. Menendez R et al.* Thorax 2008; 59(11):960-965. Poucos estudos prospectivos com objetivo específico de avaliar preditores de fracasso terapêutico Fracasso terapêutico

9 Antimicrobial Treatment Failures in Patients with Community-acquired Pneumonia. Causes and Prognostic Implications. Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160. Objetivo primário Objetivo primário –Avaliar causas de fracasso terapêutico em PAC. Métodos Métodos –Base derivada de coorte prospectiva, 16 meses, pacientes consecutivos. –Definição de fracasso: Persistência de febre e sintomas clínicos após 72h; Persistência de febre e sintomas clínicos após 72h; Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico após 72h. Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico após 72h. n=49/444 (11%) de fracasso terapêutico. n=49/444 (11%) de fracasso terapêutico.

10 Antimicrobial Treatment Failures in Patients with Community-acquired Pneumonia. Causes and Prognostic Implications. Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160. Causas de fracasso –Infecção primária 10 (20%) –Infecção persistente13 (26%) –Infecção nosocomial 11 (22%) –Não infecciosa9 (18%) –Não diagnóstica11 (22%) Rendimento diagnóstico - hemocultura 6% - hemocultura 6% - sorologia 11% - sorologia 11% - escarro 17% - escarro 17% - AT 41% PSB 40%, BAL 42%, BX 57% - AT 41% PSB 40%, BAL 42%, BX 57%

11 Mortalidade: 43% Fatores prognósticos: – –APACHE II >14 OR: 9 – –Nosocomial infection OR: 17 Antimicrobial Treatment Failures in Patients with Community-acquired Pneumonia. Causes and Prognostic Implications. Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160. Mortalidade x Causas de FT

12 Community-acquired pneumonia: Causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials. Genne D et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54. Objetivo Objetivo –Avaliar causas de fracasso terapêutico de PAC em estudos clínicos. Métodos Métodos –Revisão sistemática. –Medline 1990-1997, estudos prospectivos, randomizados. –Definição de fracasso. Persistência de febre após 72h; Persistência de febre após 72h; Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico; Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico; Necessidade de modificação do esquema terapêutico; Necessidade de modificação do esquema terapêutico; Isolamento de patógeno resistente associado a piora clínica; Isolamento de patógeno resistente associado a piora clínica; Morte; Morte; Descontinuação da terapia. Descontinuação da terapia. 82 estudos clínicos 82 estudos clínicos n=479/3048 (16%) de fracasso terapêutico. n=479/3048 (16%) de fracasso terapêutico.

13 Community-acquired pneumonia: Causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials. Genne D et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54. Causas de fracasso Indefinida274 (57%) Efeito adverso antibiótico146 (30%) Patógeno resistente28 (6%) Morte16 (3%) Infecção nosocomial7 (2%) Empiema pleural4 (1%) Causa de fracasso não pode ser determinada em mais da metade dos pacientes. Causa de fracasso não pode ser determinada em mais da metade dos pacientes. Em apenas 28 (6%) o fracasso foi atribuído a resistência microbiana. Em apenas 28 (6%) o fracasso foi atribuído a resistência microbiana.

14 Causes and Factors Associated With Early Failure in Hospitalized Patients With Community-Acquired Pneumonia Rosón et al. Arch Intern Med. 2004;164:502-508 Objetivo primário Objetivo primário –Identificar e categorizar causas e fatores preditores de fracasso precoce. Métodos Métodos –Estudo de coorte prospectiva, 1995-2000, pacientes consecutivos. –Definição de fracasso Piora clínica ou radiológica em 48 a 72 h, levando a troca de antibiótico ou realização de procedimento invasivo diágnóstico ou terapêutico. Piora clínica ou radiológica em 48 a 72 h, levando a troca de antibiótico ou realização de procedimento invasivo diágnóstico ou terapêutico. n=81/1383 (6%) de fracasso precoce n=81/1383 (6%) de fracasso precoce

15 Causes and Factors Associated With Early Failure in Hospitalized Patients With Community-Acquired Pneumonia Rosón et al. Arch Intern Med. 2004;164:502-508 Causas comuns de fracasso Pneumonia progressiva54 (67) Empiema pleural18 (22) Falta de resposta13(16) Sepse9 (11) Infecção nosocomial 3 (4) Resposta vs fracasso Legionella pneumophila 6% vs 21 %, 0.001 Bacilos gram-negativos 1 % vs 4 %, 0.03 Streptococcus pneumoniae 23 % vs 22 % Haemophilus influenzae 6 % vs 5 % Agentes atipicos 4 % vs 4 %

16 Causes and Factors Associated With Early Failure in Hospitalized Patients With Community-Acquired Pneumonia Rosón et al. Arch Intern Med. 2004;164:502-508 Fator de riscoOR (IC 95%) Idade > 65 anos 0.35 (0.21-0.60) PSI classe IV-V 2.75 (1.60-4.84) Pneumonia multilobar 1.81 (1.12-2.92) Pneumonia Legionella 2.71 (1.37-5.34) Pneumonia Gram-negativo 4.34 (1.04-18.00) Terapia discordante2.51 (1.61-3.94) Complications295 (24) 47 (58).001 LOS10.3 ± 7.6 22.3 ± 14.3.001 Overall mortality, No. (%) 50 (4) 22 (27).001 Preditores de Fracasso Terapêutico - Análise Multivariada

17 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 Objetivo primário Objetivo primário –Identificar fatores associados a fracasso terapêutico precoce e tardio. Métodos Métodos –Coorte prospectiva, multicêntrica, espanhola, observacional, 2000-2001. –Definição de fracasso Precoce: < 72h, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso. Precoce: < 72h, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso. Tardio: > 72h, persistência de febre + sintomas, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso. Tardio: > 72h, persistência de febre + sintomas, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso. n= 215/1424 (15%) de fracasso terapêutico n= 215/1424 (15%) de fracasso terapêutico –n=134 (9%) precoce- n=81 (6%) tardio

18 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 Características gerais Idade média68 anos Idade média68 anos ATB prévio30.6% ATB prévio30.6% Co-morbidade 76.5% Co-morbidade 76.5% Fine IV-V 44% Fine IV-V 44% Guias da SEPAR 84% Guias da SEPAR 84% Causas de FT

19 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 Fracasso Precoce Tardio OR (IC 95%)OR (IC 95%) OR (IC 95%) Protetores Vacina influenza 0.3 (0.2-0.6) 0.2 (0.1-0.4) DPOC 0.6 (0.4-0.9) Uso de quinolona0.5 (0.3-0.9) Fatores Preditores de Fracasso Terapêutico – Análise Multivariada Risco Hepatopatia 2.0 (1.1-3.5) 2.4 (1.1-5.0) Derrame2.7 (1.8-4.2) 2.6 (1.6-4.3) 2.6 (1.5-4.6) Multilobar 2.1 (1.4-2.9) 2.2 (1.4-3.2) 1.7 (1.1-2.9) Cavitação 4.1 (1.3-13.5) 5.2 (1.4-18.2) Classe Fine 1.3 (1.1-1.5) 1.2 (1.1-1.5) 1.4 (1.1-1.8) Leucopenia 3.7 (1.4-10.2) 5.9 (2.2-15.3) Hiponatremia 1.6 (1.1-2.4)

20 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 Prognóstico - analise multivariada Fracasso terapêutico OR 11 (IC95% 6.3-19.1) Fine IV-V OR 3.7 (IC 95% 2.6-5.2) Curva ROC 0.90 Fracasso Respondedores p Fracasso Respondedores p Complicações (%)6923 Complicações (%)6923< 0,001 Admissão em UTI (%)264 Admissão em UTI (%)264< 0,001 Tempo internação (dias)18+149+6 Tempo internação (dias)18+149+6< 0,001 Mortalidade (%)252 Mortalidade (%)252< 0,001

21 Analysis of factors that contribute to treatment failure in patients with community-acquired pneumonia Genne et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 159–166 Objetivo primário Objetivo primário –Identificar causas e fatores preditivos de fracasso terapêutico. Métodos Métodos –Coorte prospectiva, Hospital de Geneva, observacional, 1997-2001. –Definição de fracasso Febre > 3 dias com deterioração clinica (piora da dispneia + redução PaO2 ou aumento leucograma) Febre > 3 dias com deterioração clinica (piora da dispneia + redução PaO2 ou aumento leucograma) Deterioração clinica necessitando modificação do antibiótico (microbiologia discordante ou evento adverso significativo) Deterioração clinica necessitando modificação do antibiótico (microbiologia discordante ou evento adverso significativo) Morte apos 48h de tratamento Morte apos 48h de tratamento n= 62/224 (28%) de fracasso terapêutico n= 62/224 (28%) de fracasso terapêutico

22 Causas de fracasso terapêutico Diagnostico incorreto 3 (5) Diagnostico incorreto 3 (5) Resposta inadequada 12 (20) Resposta inadequada 12 (20) Empiema 8 (13) Empiema 8 (13) Infecção nosocomial 4 (7) Infecção nosocomial 4 (7) Evento adverso de droga 11 (18) Evento adverso de droga 11 (18) Patogenos não cobertos 10 (16) Patogenos não cobertos 10 (16) Enterobacter cloacae, Enterobacter cloacae, Pneumocystis carinii Pneumocystis carinii Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Actinomyces israelii Actinomyces israelii Legionella pneumophilia Legionella pneumophilia Analysis of factors that contribute to treatment failure in patients with community-acquired pneumonia Genne et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 159–166 Características gerais Idade média73 anos Idade média73 anos Co-morbidade 2 mediana Co-morbidade 2 mediana Fine IV-V 63% Fine IV-V 63%

23 Fatores de risco para fracasso Analise multivariada Neoplasia Neoplasia –OR 3.25 (1.11–9.56) p=0.032 Aspiração Aspiração –OR 2.97 (1.29–6.86) p=0.011 Neuropatia Neuropatia –OR 2.34 (1.07–5.13) p=0.033 Monocitose (>500/mm2) Monocitose (>500/mm2) –OR 0.40 (0.20–0.80), p=0.010 Analysis of factors that contribute to treatment failure in patients with community-acquired pneumonia Genne et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 159–166

24 20-30% desconhecida de causa do fracasso terapêutico. Arancibia F et al.* Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(1):154-160. Menendez R et al.* Thorax 2004; 59(11):960-965. RESPOSTA INFLAMATÓRIA EXAGERADA? Evolução Desfavorável

25 Crit Care Med 2004; 32:938-945. IL-6 D3 > 418 pg/ml fator independente para mortalidade (RC: 27, p=0.001) Fatores de risco para fracasso terapêutico em PAH-UTI VariávelRCIC 95% p Univariada Homem3.71.2 - 11.90.046 HAS3.71.2 - 11.90.046 Uso esteróide0.210.05 – 0.910.036 Pneumonia prévia9.81.1 - 90.90.027 IL-6 D1 >4379.21.6 - 51.10.016 IL-8 D1 >111 7.41.2 – 450.05 Multivariada IL-6 D1 >4379.71.6 – 59.70.014

26 Crit Care Med 2006;34:1067-1072. p=0.019p=0.036 Citocinas na admissão em respondedores e não-respondedores SobreviventesNão sobreviventesp TNF 22 (14–28) 41 (24–57) 0.028 IL-6 224 (41–603) 1293 (363–3193) 0.007 Citocinas e mortalidade

27 Markers of Treatment Failure in Hospitalized Community-acquired Pneumonia Menendez R, Cavalcanti M, et al. Thorax 2008;59:960–965 Objetivo primário Objetivo primário –Padrão de resposta inflamatória sistêmica em pacientes hospitalizados por PAC e determinar a relação com fracasso terapêutico. Métodos Métodos –Coorte prospectiva, 2 centros, 2003 a 2004. –Definição de fracasso Precoce: <72h Precoce: <72h Tardio: > 72h Tardio: > 72h –TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, PCR e PCT: admissão e 72h. n= 84/453 (18%) de fracasso terapêutico n= 84/453 (18%) de fracasso terapêutico –n=38 (8%) precoce- n=46 (10%) tardio

28 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 Características gerais Idade média Idade média 68+17 Fine IV-V 52% Fine IV-V 52% Etilismo 11% Etilismo 11% ICC 17% ICC 17% Diabetes 20% Diabetes 20% DPOC 17% DPOC 17% Neuropatia 22% Neuropatia 22%

29 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 PATÓGENOS E ANTIBIOTICOTERAPIA NO FRACASSO TERAPÊUTICO PatógenoAntibióticos Adequado Inadequado S. pneumoniaeCef3+Mcl (8), Cef3+Levofl (5)130 S. pyogenesCef3+Mcl (1)10 LegionellaBetalactam+Mcl (2), Betalactam+Levofl (3)50 H. influenzaCef3+Levofl (2), Cef3+Mcl(1)30 MorganellaImipenem (1)10 S. aureus Cef3+Mcl (3), Levofl (1), Piper+Cef4 (1)50 E. coli+ MSSACef3+Mcl(1)10 E. coliBetalactam+Mcl (4)31 P. aeruginosaCef3+Mcl (2), Cef4+Mcl (1), Levofl (1)13 S. aureus MRSACef3+Mcl (1)01 Pseudomonas + MRSACef4+ciprofl (1)01 Pseudomonas + MRSACef4+ciprofl (1)01 EnterococcusLevofl (1), Betalactam+Mcl (1)02 AnaerobiosCef3+Mcl (1)01 NocardiaCef3+Levofl (1)01 Fungi Cef3+ Mcl (2)02 TuberculosisCef3+ Mcl(1), Levofl (1)02 AcinetobacterCef3+Mcl (1)01 Total 33 (69%) 15 (31%)

30 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 p=NS p=0,008 p<0,001 p<,0,001 FRACASSO TERAPÊUTICO VS GRUPO CONTROLE TNF  IL-6 p= NS p=0,006 p= NS IL-8IL-10 p<0,001 Proteína C reativa p=NS p=0,01 Procalcitonina

31 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 FracassoPrecoceTardio Medidas OR (IC 95%) P OR (IC 95%) P OR (IC 95%) P Dia 1 IL-6 1.9 (1.1-3.4) 0.02 …..................… 2.3(1.1-4.7) 0.02 IL-8 2.2 (1.3-3.9) 0.003 …..................… 2.8(1.4-5.7) 0.003 PCR 2.6(1.5-4.6) 0.001 2.6(1.2-5.5) 0.01 2.6(1.3-5.3) 0.009 PCT …..................… 2.7(1.3-5.8) 0.01 …..................… Fine IV-V 1.7(1.1-2.9) 0.04 2.6(1.2-5.9) 0.01 …..................… Dias 1 e 3 IL-6 D3 2.6 (1.3-5,3) 0.005 …..................… 4.2(1.8-9.6) 0.001 PCR D3 3.4 (1.7-6.7) 0.001 …..................… 4.8(2.1-11.2) 0.0001 Fine IV-V 1.9 (1.1-3.6) 0.04 …..................… …..................… Preditores de Fracasso Terapêutico – Analise Multivariada

32 Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965 Fracasso Precoce SEVPPVPN PCR 54% 72% 16% 94% PCR + Fine IV-V 45% 87% 23% 94% PCT 57% 75% 17% 95% PCT + Fine IV-V 45% 85% 22% 94% PCR + PCT 45% 89% 28% 95% PCP + PCT + Fine 37% 94% 38% 94%

33 Perspectivas Validar o padrão de comportamento dos marcadores inflamatórios na evolução da PAC. Definir o papel de diferentes tratamentos moduladores de inflamação em pacientes com PAC estratificados por marcadores biológicos (PCR ou PCT). Resposta Inflamatória Exagerada

34 Identificação precoce do paciente que poderá evoluir com FT. Identificação precoce do paciente que poderá evoluir com FT. –Preditores clínicos, laboratoriais e radiológicos. Avaliação sistemática das diferentes causas de FT. Avaliação sistemática das diferentes causas de FT. Lembrar que outras condições podem mimetizar a PAC Fracasso terapêutico ≠ Simples mudança de antimicrobiano Fracasso Terapêutico -Conduta

35 Após a instituição do tratamento antimicrobiano para PAC, todos os pacientes devem ser sistematicamente avaliados quanto à evolução clínica, incluindo pacientes ambulatoriais. Após a instituição do tratamento antimicrobiano para PAC, todos os pacientes devem ser sistematicamente avaliados quanto à evolução clínica, incluindo pacientes ambulatoriais. Diante da suspeita de fracasso terapêutico deve-se inicialmente revisar a história clínica e os resultados microbiológicos iniciais. A reavaliação microbiológica pode ser feita com técnicas não- invasivas e/ou invasivas. Diante da suspeita de fracasso terapêutico deve-se inicialmente revisar a história clínica e os resultados microbiológicos iniciais. A reavaliação microbiológica pode ser feita com técnicas não- invasivas e/ou invasivas. A proteína C reativa e a procalcitonina podem ser utilizados como marcadores prognósticos e de fracasso terapêutico. A proteína C reativa e a procalcitonina podem ser utilizados como marcadores prognósticos e de fracasso terapêutico. Recomendacao C Recomendações

36 PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE PREDIÇÃO DE FALÊNCIA TERAPÊUTICA mcavalcanti@santacasa.tche.br Manuela Cavalcanti R espiratórias Curso Nacional de Infecções III