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Erros Inatos do Metabolismo 1. Introdução Erros na embriogênese Erros inatos da morfogênese Erros inatos do metabolismo Dismorfologia Doenças metabólicas.

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1 Erros Inatos do Metabolismo 1

2 Introdução Erros na embriogênese Erros inatos da morfogênese Erros inatos do metabolismo Dismorfologia Doenças metabólicas hereditárias

3 Introdução Erro inato do metabolismo (EIM) é um termo aplicado a um grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrentes de deficiência em alguma via metabólica que está envolvida na síntese (anabolismo), transporte ou na degradação (catabolismo) de uma substância. Existem mais de 500 tipos de EIM São doenças raras – 1:2.500 nascidos vivos

4 Introdução As manifestações clínicas podem ser decorrentes: Do acúmulo do substrato de uma reação Da falta de produto dessa mesma reação Do acúmulo de uma substância originada de via metabólica alternativa

5 Introdução Consequências: Acúmulo de substâncias normalmente presentes em pequenas quantidades Deficiência de produtos intermediários críticos Deficiência de produtos finais específicos Excesso nocivo de produtos das vias metabólicas acessórias

6 Classificação GruposCaracterísticasDoenças Grupo 1 Defeito na síntese/catabolismo de moléculas complexas Sinais e sintomas permanentes e progressivos Doenças lisossomiais e peroxissomiais Grupo 2 Defeito no metabolismo intermediário Intoxicação aguda e crônica Aminoácidos, ácidos orgânicos, ciclo da uréia e intolerância aos açúcares Grupo 3 Defeitos na produção/utilização de energia Metabolismo intermediário de fígado, músculo ou cérebro Doenças de depósito de glicogênio, hiperlacticemias congênitas; doenças mitocondriais e defeito da -oxidação de ácidos graxos A maior concentração de doenças que necessitam de terapêutica dietética encontra-se no Grupo 2

7 Sinais e Sintomas São um alerta para se pensar na etiologia de um EIM Quadro de intoxicação aguda – Vômitos – Desidratação – Acidose metabólica – Alcalose respiratória – Hipoglicemia ou hiperglicemia – Hepatomegalia – Icterícia – Hiperamonemia – Letargia – Coma

8 Mecanismos de herança Herança autossômica recessiva – Só ocorre em homozigotos (dois genes mutantes em um determinado locus cromossômico) Para herdar a doença o afetado tem de receber um alelo mutante tanto do seu pai quanto da sua mãe Herança ligada ao X Afeta igualmente ambos os sexos

9 Fenilcetonúria PKU

10 Fenilcetonúria Definição – Doença metabólica que resulta da deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase hepática, que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina, a qual é precursora da dopamina e da noradrenalina. – Herança autossômica recessiva Incidência – 1: nascidos vivos Diagnóstico – Teste do pezinho triagem com cloreto férrico em pequenas amostras de sangue

11 Metabolismo da L-fenilalanina Aminoácido essencial, e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo protéico. Apenas pequena parte é usada para a síntese de proteínas, a maior parte é oxidada em tirosina e uma porção menor em outros metabólitos (ác. fenilpirúvico) É convertida em tirosina pela enzima fenilalanina hidroxilase (PHA) tendo como cofator a tetraidrobiopterina (BH4) – A PHA consiste de dois componentes, um dos quais é lábil e só é encontrado no fígado este sistema é afetado na fenilcetonúria

12 Fisiopatologia Hiperfenilalaninemia – É acompanhada por uma redução dos níveis cerebrais de tirosina e outros aminoácidos essenciais, causando: Distúrbio no sistema de síntese protéica Alterações no processo de mielinização

13 Quadro clínico Tanto a deficiência de PAH quanto o defeito do seu cofator BH4 promoverão o aumento da L-fenilalanina e seus metabólitos secundários no sangue e nos tecidos, levando aos principais sinais e sintomas da doença: – Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor – Hiperatividade – Convulsões – Odor característico na urina e suor – Comportamento agressivo ou tipo autista – Hipotonicidade muscular – Tremores – Microcefalia – Hipoplasia dentária Pacientes com diagnóstico precoce e tratado adequadamente podem apresentar algum déficit como atenção e percepção Necessidade de continuidade da dieta, com controle rígido por toda a vida

14 Classificação Atividade enzimática Fenilalanina sanguínea Tratamento Fenilcetonúria clássica < 1%> 20 mg/100 mlSim Fenilcetonúria leve1% a 3%10 – 20 mg/100 mlSim Hiperfenilalaninemia permanente > 3%< 10 mg/100 mlNão há necessidade

15 Tratamento dietoterápico Tratamento por toda a vida ! Dieta: Oferta de alimentos pobres em fenilalanina, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover crescimento e desenvolvimento adequados.

16 Tratamento dietoterápico Retiram-se da dieta: – Alimentos ricos em proteína de origem animal e vegetal – Fontes Proteicas contém de 2,4% a 9% de fenilalanina Suplementação com fórmulas especiais Fórmulas que contém uma mistura de aminoácidos e isenta de fenilalanina, para suprir a necessidade de proteína Suplementação com tirosina

17 Tratamento dietoterápico ATENÇÃO: A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação. Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada por eczema grave, prostração, ganho de peso insuficiente levando à desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas.

18 Tratamento dietoterápico ATENÇÃO: Usualmente, a dieta deve conter entre 250 e 500mg de FAL/dia, enquanto o normal de ingestão para um paciente não portador de fenilcetonúria é, em média, de mg de FAL/dia. O tratamento preconizado deve ser mantido por toda a vida. Estudos realizados sugerem que a suspensão da dieta pode resultar em deterioração intelectual e comportamental sendo, portanto, aconselhável a manutenção por período permanente.

19 Tratamento dietoterápico O leite materno pode ser associado a leites especiais, desde que respeitada a quantidade recomendada de ingestão de fenilalanina

20 Homocistinúria

21 Homocistinúria EIM dos aminoácidos que contém enxofre (sulfurados) Herança autossômica recessiva Incidência rara – 1: a 1: Causa: – A principal causa é a deficiência da enzima cistationina -sintetase (CBS) necessária ao catabolismo do aminoácido essencial Metionina. Envolve alterações no metabolismo da homocisteína (HCTY) e também por deficiências em cofatores vitamínicos.

22 Homocistinúria PERIGO!!!! Aumento dos níveis séricos CBS = Dependente de B6 B9 B12

23 Quadro clínico Comprometimento: Sistema ocular – Deslocamento ou luxação do cristalino, glaucoma, miopia Sistema esquelético – Alterações esqueléticas são frequentes com: Osteoporose e outras anormalidades (deformação torácica, membros longos, escoliose, tendência a fraturas patológicas) Características físicas: – Indivíduos altos e magros (dificuldade para ganhar peso)

24 Quadro clínico Comprometimento: Sistema vascular - O aumento da Homocisteína leva a lesão endotelial (com aumento da proliferação muscular lisa, formação da placa de ateroma; além de Aterosclerose prematura, risco de alterações na coagulação com TVP (trombose venosa profunda), tromboembolismo pulmonar, AVC... Sistema Nervoso - Deficiência mental (50% dos pacientes), crises epilépticas, distúrbios psiquiátricos Obs.: Parece que o aumento da HCTY cerebral provoca uma ação neuroexcitatória e epileptogênica

25 Diagnóstico Precoce – Teste do pezinho Bioquímico – Elevação dos níveis de Homocisteína sérica / Homocistina e Presença de Homocistina e Metionina na urina (menos comum pois os rins são capazes de reabsorver a metionina) Enzimático – Dosagem da atividade da enzima CBS (cistationina -sintetase) mostrando atividade nula (homozigotos) e < 50% nos heterozigotos)

26 Tratamento Objetivo: – Reduzir os níveis de Homocisteína plasmática para o mais próximo do normal e manter a taxa de ganho pondoestatural adequada

27 Tratamento Pacientes com deficiência da enzima CBS: – Cerca de 50% dos pacientes respondem parcialmente a altas doses de suplementação com Piridoxina (Vit B6) combinada com suplementação de ac fólico (Vit B9) Alguns pacientes (50% ou mais) não são responsivos a este tratamento: – Necessitam iniciar o mais rápido possível terapia nutricional com dieta rigorosa e individualizada com restrição do aminoácido L-metionina e aumento da oferta de cistina

28 Tratamento dietético Suporte Nutricional: 1) Restringir metionina da dieta na quantidade tolerada pelo paciente, mantendo-se os níveis plasmáticos conforme recomendação (20 a 40 mmol/l) 2) Suplementação de cistina, se necessário, para manutenção da concentração plasmática (47 a 87 mmol/l) 3) Manter concentração de HCTY dentro do recomendado (ideal = abaixo de 60mmol/l)

29 Tratamento dietético Suporte Nutricional: 4) Manter o estado nutricional adequado 5) Prevenir catabolismo proteico 6) Prevenir fenômenos tromboembólicos – Suplementação com fórmulas especiais

30 Doenças do ciclo da uréia DCU

31 Doenças do ciclo da uréia Ciclo da uréia via final da excreção de compostos nitrogenados não utilizados no metabolismo. Uréia produzida a partir da amônia no processo conhecido como detoxificação hepática Não é excretada pelo rim e o aumento dos seus níveis é extremamente danoso e prejudicial ao organismo por sua neurotoxicidade

32 Doenças do ciclo da uréia O processo que transforma a amônia em uréia depende de 6 enzimas Carbamil fosfato sintetase (CPS) Ornitina transcarbamilase (OTC) Argininosuccinato sintetase (AS) Argininosuccinato liase (AC) Arginase (A) N-acetilglutamato (NASG). As DCU são causadas pelo déficit de uma das enzimas referidas e caracteriza-se pela tríade: – Encefalopatia, Alcalose respiratória e Hiperamoniemia

33 Doenças do ciclo da uréia Doença autossômica recessiva – Exceto o déficit de Ornitina transcarbamilase ( OTC) cuja transmissão se encontra ligada ao cromossomo X (mulheres afetadas pela deficiência de OTC podem apresentar um quadro mais brando) Incidência - 1:8.000 a 1: nascidos vivos As DCU podem manifestar-se em qualquer idade, porém, o período neonatal, a infância e a puberdade são os períodos mais comuns, onde o stress metabólico e a infecção podem precipitar situações de catabolismo proteico

34 Manifestações Os primeiros sinais podem aparecer com meses ou anos de vida e ocorrem em surtos nos quais os sintomas são devidos ao da amônia – Perda de apetite – Vômitos – Letargia – Alteração de comportamento – Irritabilidade – Confusão – Cefaléia – Ataxia Em quadros crônicos são descritas: - Insônia, alucinações e psicoses

35 Diagnóstico Exames laboratoriais – Dosagem de amônia no plasma – Gasometria – Dosagem de aminoácidos no sangue – Glicemia – Dosagem de ácidos orgânicos na urina

36 Tratamento Dietético Objetivo: Fazer a depuração da amônia Estabilizar as alterações metabólicas Evitar catabolismo proteico Evitar agravos neurológicos Aporte nutricional para garantir o crescimento e desenvolvimento

37 Tratamento Tratamento dietético – Restrição de proteínas na dieta Obs.: A implementação de uma dieta hipoproteica justifica-se pelo fato da produção e excreção fisiológicas de ureia aumentarem linearmente com a ingestão proteica – Prescrição de aminoácidos essenciais – Suplementação de L-carnitina (50 a 100mg/kg/dia) – Em virtude da restrição proteica e colabora para amonemia – Suplementação de arginina ou citrulina (exceto na deficiência de arginase) – Suplementação com fórmulas metabólicas especiais

38 Erros Inatos do Metabolismo 2

39 Leucinose doença do xarope de bordo

40 Leucinose Aminoacidopatia caracterizada por aumento acentuado na concentração dos aminoácidos essenciais da cadeira ramificada Leucina, isoleucina e valina Herança autossômica recessiva Incidência: – 1:

41 Leucinose Causa: Deficiência no complexo multienzimático das desidrogenases dos ácidos alfa-cetônicos de cadeia ramificada (BCKAD), estes aminoácidos e alguns compostos deles derivados acumulam-se em quantidades tóxicas para o organismo.

42 Leucinose Diagnóstico: – Não é rotineiramente investigada nos testes de triagem neonatal O reconhecimento é feito clinicamente – Dosagem de aminoácidos no plasma Manifestação primária: – Encefalopatia metabólica (sintomas neurológicos) – Recusa alimentar – Urina com cheiro caramelado, adocicado, característico de xarope de bordo

43 Classificação clínica Forma clássica: – < 2% de atividade da enzima desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada – Forma mais grave e comum – Sintomas: Surgem entre 4 a 7 dias de vida Letargia, sucção débil, ingestão deficiente, perda de peso, sintomas neurológicos

44 Classificação clínica Forma intermediária – 3% a 30% de atividade normal da enzima desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada – Forma menos grave e menos comum – Sintomas: surgem entre 5 meses a 7 anos de idade Atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e/ou convulsões, podendo ser observado o odor clássico de xarope de bordo. Rara encefalopatia.

45 Classificação clínica Forma intermitente – 5% a 20% de atividade normal da enzima desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada – Sintomas: aparecem entre 5 meses e 2 anos de idade Desequilíbrio na marcha, alterações no comportamento, cheiro de xarope de bordo na urina podendo evoluir para convulsões e coma. Cetoacidose pode ocorrer

46 Tratamento Dietético Considerando três fatores básicos: 1- Tolerância à leucina É definida como a quantidade de leucina na dieta natural que permite níveis séricos normais de leucina É individual e varia nas diferentes idades 2- Necessidade de ptn total necessária para crescimento normal A proteína natural contém de 4% a 7% de leucina Deve-se suplementar a dieta com fórmula metabólica especial

47 Tratamento Dietético 3- Necessidade de calorias A tolerância à leucina também sofre influência do consumo calórico diário Caso a necessidade não seja suprida as proteínas endógenas serão catabolizadas para fornecimento de energia Administração de tiamina (B1): A tiamina é o cofator enzimático nas reações que envolvem o metabolismo de AACR, regulando, portanto, a atividade de todo o complexo enzimático. Assim, a administração de tiamina, permite diminuir os níveis séricos de AACR

48 Galactosemia

49 Galactosemia Herança autossômica recessiva A galactosemia é um erro inato do metabolismo, caracterizado por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal. O resultado imediato é o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo, que passa a ter níveis circulantes elevados e tóxicos, principalmente para o fígado, cérebro e olhos. A incidência desse tipo é de 1: neonatos

50 Galactosemia A lactose do leite é a principal fonte de galactose na dieta. A hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose. O principal passo do metabolismo da galactose, em humanos, é a conversão de galactose em glicose A principal via metabólica para utilização da galactose, envolve 3 enzimas: – Galactose-1-fosfatase (GALT) – Galactoquinase (GALK) – Uridil-difosfato-galactose-4-epimerase (GALE)

51 Galactosemia A principal enzima deficiente é a GALT Esta disfunção leva ao acúmulo de galactose 1- fosfato impedindo a formação de glicose-1- fosfato que entraria na glicogenólise (degradação do glicogênio).

52 Galactosemia Galactosemia clássica – Após alguns dias recebendo leite materno ou fórmula contendo lactose, a criança afetada apresenta: Sucção débil, baixo ganho ponderal, hipoglicemia, alterações hepáticas, diátese hemorrágica, icterícia, hiperamonemia (casos + graves). Catarata neonatal – manifestação considerada clássica, mas ocorre apenas em 10% dos pacientes nesta idade

53 Galactosemia Diagnóstico – Triagem neonatal Não é oferecida na rede pública brasileira Tratamento dietético – Restrição de Lactose e galactose – Dieta enteral, com triglicerídeos de cadeia média (TCM) e sem galactose – Após estabilização do quadro – usar fórmulas a base de soja, enriquecidas com cálcio

54 Galactosemia

55 Frutosemia

56 Frutosemia Transtorno autossômico recessivo do metabolismo da frutose comprometimento na utilização de frutose pelo organismo Causa: – Deficiência da enzima frutose 1,6-bifosfato aldolase (Aldolase B) resultando no acúmulo de frutose-1-fosfato Incidência – 1:20.000

57 Frutosemia Frutose: carboidrato muito comum na natureza – Monossacarídeo Frutas, vegetais e mel – Dissacarídeo Sacarose (açúcar de cozinha) – Trissacarídeo Rafinose (leguminosas) – Tetrassacarídeo Estaquiose (leguminosas) – Polímeros Inulina (chicória)

58 Fisiopatologia Frutose: – Quando absorvida pelo intestino delgado (ID), é rapidamente utilizada pelo organismo – Metabolismo Ocorre principalmente no fígado, nos rins e ID visando a transformação em glicose – Deficiência de aldolase B Impede o transporte de frutose pela membrana intestinal O excesso de frutose não absorvida atua como agente osmótico que absorve água para a luz intestinal A frutose não absorvida é fermentada no cólon por bactérias e produz gases (metano, dióxido de carbono)

59 Quadro clínico Desconforto gastrointestinal – Vômitos, diarréia, distensão abdominal e flatulência Hipoglicemia A frutose-1- fosfato acumulada inibe a glicogenólise e gliconeogênese, causando hipoglicemia severa, seguida à ingestão de frutose – Tende a não ser muito exacerbada Intoxicação hepática – Hepatomegalia, icterícia, ascite, melena Intoxicação renal

60 Tratamento dietético Restrição de frutose – Eliminar o consumo de todas as frutas e de alguns vegetais Obs.: O organismo de algumas pessoas apresentam uma alergia pouco comum: aversão a frutas. Exclusão de sacarose e sorbitol Aleitamento materno – Seguro e deve ser encorajado

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