A Common Dominant TLR5 Stop Codon Polymorphism Abolishes Flagellin Signaling and Is Associated with Susceptibility to Legionnaires Disease Thomas R. Hawn,

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1 A Common Dominant TLR5 Stop Codon Polymorphism Abolishes Flagellin Signaling and Is Associated with Susceptibility to Legionnaires Disease Thomas R. Hawn, Annelies Verbon, Kamilla D. Lettinga, Shuying Sue Li, Richard J. Laws, Shawn J. Skerrett, Bruce Beutler, Lea Schroeder, Alex Nachman, Adrian Ozinsky, Kelly D. Smith, and Alan Aderem Journal of Experimental Medicine vol 198 (10) Nov 2003

2 INTRODUÇÃO: Pneumonia Legionella pneumophila Cepas de L. pneumophila utilizadas: 1. Corby; 2. JR32; 3. Bovenkarspel; 4. Knoxville-1; e 5. Philadelphia-1

3 A predisposição à doença dos legionários está relacionada aos polimorfimos no TLR5 nas células do epitélio pulmonar? TLR5 reconhece flagelina. Os polimorfismos no TLR5: 1. T1846C – F616L- TLR5 RNL 2. A1775G – N529S- TLR5 RSF 3. C1174T – NSTOPCÓDON- TLR5 392STOP. 4. A2523G- K841K

4 MUTAÇÃO DE STOP CÓDON NO TLR5

5 WESTERN BLOT DE CEL/ CHO TRASNSFECTADAS COM OS POLIMORFISMOS TLR5 RNFRNLRSFSTOP

6 ENSAIO COM NF-кB LUCIFERASE REPOTER CHO HEK293 RNF STOP RNF STOP RNL RNF RSF CONTROL

7 L. Pneumophila ATIVA TLR5 ATRAVÉS DE FLiC

8 L. Pneumophila ESTIMULA MACRÓFAGOS ATRAVÉS DE MyD88

9 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS CASOS E CONTROLE

10 FREQUENCIA GENOTÍPICA DOS TRL5 SNP NOS CASOS E CONTROLE

11 FREQUÊNCIAS ALÉLICAS E HAPLOTIPICAS DOS TRL5 SNP.

12 ASSOCIAÇÃO DA LD E TRL5 SNP EM FUMANTES E NÃO FUMANTES

13 ESTIMULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS PELA FLiC FLiC LPS A549 WT- L.p FLaA- L.p CALU-3 FLiC LPS WT- L.p FLaA- L.p

14 ESTIMULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS PELA FLiC SANGUE TOTALFLiC LPS WT- L.p FLaA- L.p

15 DISCUSSÃO: FOI DEMONSTRADO QUE UM POLIMORFISMO DE STOP CÓDON NO TLR5 ESTÁ ASSOCIADO COM A SUSCEPTIBILIDADE À INFECÇÕES COM ORGANISMOS FLAGELADOS EM HUMANOS. A INTERAÇÃO FLAGELINA E TLR5 É O PRINCIPAL CONTROLADOR NA PRODUÇÃO DE IL-8 EM CEL/ EPITELIAIS PULMONARES ESTIMULADAS PELA L.pneumophila. OS DADOS OBTIDOS SUGEREM DIFERENÇAS CELULAR E ORGÃO- ESPECÍFICAS NA REGULAÇÃO E FUNÇÃO DE TLR.

16 A PRESENÇA DE TL5 SNP/ STOP CÓDON NO DOMÍNIO DE LIGAÇÃO EXTRACELULAR AO CONTRÁRIO DO DOMÍNIO DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR SUGERE QUE O EFEITO DOMINANTE OCORRE ATRAVÉS DE UM ÚNICO MECANISMO. TLR5 SNP/ STOP CÓDON PODE SE LIGAR À VARIANTE NORMAL E INIBIR SUA MONTAGEM CORRETA E SUA LOCALIZAÇÃO.