1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos

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GENÉRICOS E SIMILARES ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DE REGISTRO DE GENÉRICOS, SIMILARES E DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA

OBJETIVOS Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de medicamentos similares e genéricos; Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela Anvisa; Melhorar o entendimento da legislação sanitária; Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a análise de processos.

ÍNDICE 1. Arcabouço Legal; 2. Números das áreas; 3. Exigências mais freqüentes; 4. Comentários finais.

1. ARCABOUÇO LEGAL RDC 133/03 RDC 135/03 Lotes-Piloto
Notificação de Lotes-Piloto Resolução RE nº. 2999/06 Relatório de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução Resolução RE nº. 310/04 Resolução RDC’s nº. 210/04, 893/03, 72/04, 140/03, 333/03, 138/03, 137/03, 305/02, 68/02. Resolução RE’s 124/04, 119/04, 1.529/03, 1.548/03. RDC 133/03 RDC 135/03 Etapa Estatística de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência Resolução RE nº. 898/03 Provas de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência Resolução RE nº. 1170/06 Estudos de Estabilidade Resolução RE nº. 01/05 Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos Resolução RE nº. 899/03 Isenção e Substituição de Estudos de Bioequivalência Resolução RE nº. 897/03

2. NÚMERO DAS ÁREAS

3. NÚMERO DAS ÁREAS

2. NÚMERO DAS ÁREAS Atualizado até DOU 20/11/2006

2. NÚMERO DAS ÁREAS * * Com pedidos em andamento ou indeferidos
Atualizado até DOU 20/11/2006

2. NÚMERO DAS ÁREAS Atualizado até DOU 20/11/2006

3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES
Assunto Causas de Exigência Correto Autorização de Funcionamento (AF ou AFE) Não enviar AF e AFE, quando cabível, de todas as empresas envolvidas no registro. As AF devem estar no processo para todas as empresas envolvidas.

Assunto Causas de Exigência Correto CBPF Documento com validade expirada O CBPF deve estar válido no momento do deferimento do registro. CBPF não contemplando a linha e a forma farmacêutica. O CBPF deve contemplar a linha de produção e forma farmacêutica, objeto de registro. Importação a granel; Contrato de Terceirização de Etapas de Produção: apresentar CBPF de somente uma das empresas. Todas as empresas envolvidas em etapas da fabricação/produção do medicamento devem ser Certificadas.

Assunto Causas de Exigência Correto Controle de Qualidade do Importador Importadora realiza controle de qualidade interno, diverso do controle qualidade do fabricante do medicamento. Especificações e metodologia do importador devem ser as mesmas apresentadas e utilizadas pelo fabricante do medicamento.

Assunto Causas de Exigência Correto EET (Vaca Louca) Não apresentação de documentos do quadro Q3 para excipientes de origem animal Documentação RDC 305/02 e RDC 68/03: apresentação para cada substância que conste da Lista de mercadorias sob vigilância. Apresentação de somente Quadro Q1 para excipientes de origem de gado bovino brasileiro Atestar a origem do gado brasileiro (MAPA).

Assunto Causas de Exigência Correto EET (Vaca Louca) Não apresentação da documentação pertinente, nos casos de derivados das substância que constam na Lista de Mercadorias sob Vigilância ( Deverá também ser apresentada documentação constantes da RDC 305/02 e RDC 68/03 para derivados de substância presentes na Lista de mercadorias sob vigilância. Por exemplo para o álcool cetoestearílico, que é um derivado do ácido esteárico.

Equivalência Farmacêutica
3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Correto Equivalência Farmacêutica Não apresentação de co-validação realizada pelo laboratório REBLAS. Se o REBLAS não for da empresa fabricante do medicamento e o método analítico utilizado não for farmacopeico, deve ser apresentada a co-validação

Equivalência Farmacêutica
3. EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES Assunto Causas de Exigência Correto Equivalência Farmacêutica “Terceirização" de algum teste: não enviar o Certificado de cada um dos laboratórios REBLAS envolvidos. Para cada REBLAS que participa da equivalência farmacêutica, o Certificado Equivalência Farmacêutica em separado. Não realização de todos os testes de controle de qualidade ou na monografia da farmacopéia. Todos os testes devem ser realizados.

Assunto Causas de Exigência Correto Relatório de Produção Fórmula padrão/mestre sem descrever a equivalência sal/base, anidra/hidratada; sem identificar todos os componentes da fórmula, e respectivos excessos. Para melhor identificação do produto que está sendo registrado, toda a informação da fórmula do medicamento deve ser descrita.

Assunto Causas de Exigência Correto Relatório de Produção Fórmula padrão/mestre descrevendo a quantidade de princípio ativo com correção de potência e/ou umidade. Os excessos de princípio ativo devido aos cálculos de potência/umidade não deve ser indicado, uma vez que, a potência varia de lote a lote. A concentração do princípio ativo deve estar descrita considerando uma potência de 100%. Caso a empresa deseje, poderá colocar uma observação dizendo que a quantidade do princípio ativo poderá variar em função da potência/umidade do mesmo.

Assunto Causas de Exigência Correto Relatório de Produção Nos casos de matérias-primas que constituem uma mistura (por exemplo, Opadry, Paracetamol COMPAP, Paracetamol DC): não especificação qualitativa e quantitativa de cada um dos componentes da mistura. Para melhor identificação do produto que está sendo registrado, toda a informação da fórmula do medicamento deve ser descrita.

Assunto Causas de Exigência Correto Relatório de Produção Não definição do tamanho dos lotes industriais. Definição do tamanho do lote industrial que será produzido. Não é aceito uma faixa de tamanho de lotes. Dossiês de produção sem descrição de todas as etapas do processo produtivo. Todas as etapas que fazem parte da fabricação do produto, bem como a documentação relativa ao controle em processo e controle de qualidade devem sempre ser apresentadas.

Assunto Causas de Exigência Correto Relatório de Produção GENÉRICOS: Dossiês de produção apresentados relativos à medicamentos similares já registrados pela solicitante, porém não contemplando alterações pós-registros (excipiente, processo de produção) já deferidas pela ANVISA. Deverá ser apresentada nova documentação do medicamento genérico que contemple a alteração autorizada para o medicamento similar.

Assunto Causas de Exigência Correto Relatório de Produção Ausência de acessórios dosadores ou presença desses, porém em quantidade inferior à posologia do medicamento e ao número de embalagens primárias. Número de acessórios dosadores deve ser adequado à posologia do medicamento. Exemplo: cremes vaginais – se o tratamento é uma aplicação diária por 7 dias, o medicamento deverá ser registrado com no mínimo 7 aplicadores vaginais por embalagem primária.

Assunto Causas de Exigência Correto Relatório de Controle de Qualidade do Fármaco e do Medicamento Não descrição da referência bibliográfica, ou descrição de mais de uma referência bibliográfica para cada teste. Deixar claro qual farmacopéia será utilizada em cada teste. Qualquer adaptação no método, mesmo que tenha sido baseada em monografias oficiais ou utilização de "desenvolvimento interno" deve ser validado.

Assunto Causas de Exigência Correto Bula Não enviar cópia da bula comercializada do medicamento de referência A análise da bula dos medicamentos só pode ser realizada mediante a cópia da bula comercializada do medicamento de referência. Informações contempladas na bula do medicamento similar ou genérico que não estão descritas na bula do medicamento de referência. Qualquer informação que não esteja presente na bula do referência, deve estar acompanhada de uma referência científica que a comprove ou ser retirada da bula do medicamento similar ou genérico.

Assunto Causas de Exigência Correto Embalagem Não enviar layout das embalagens Layout de embalagem visualizados tal como acompanhará o produto. Palavras e/ou frases não previstas em legislação (Resolução - RDC nº. 137/03; Resolução – RE nº /03; Resolução – RDC nº. 333/03) e infringindo o Decreto /77, artigo 93.

Assunto Causas de Exigência Correto Embalagem (GENÉRICOS) : Concentração do medicamento no mesmo campo de impressão da DCB Os medicamentos genéricos devem ser identificados somente pela DCB. Identificação das responsabilidades de cada empresa envolvida na produção/fabricação de forma errada Produzido por: Fabricado por: Embalado por: Importado por: Distribuído por:

Assunto Causas de Exigência Correto Embalagem Códigos GTIN incompletos ou somente de algumas apresentações do medicamento GTIN (código de barra) completo para todas as apresentações do produto, independente se será comercializada ou não. Sem prever o espaço onde serão inseridos número do lote, datas de fabricação e validade. Localização da informação de cada item.

Assunto Causas de Exigência Correto Embalagem Não inclusão da expressão "EMBALAGEM HOSPITALAR" Apresentação com destinação a hospitais (“EMB HOSP”) devem conter tal expressão. GENÉRICOS: Embalagem primária de medicamentos de venda sob prescrição contendo somente a faixa amarela, que identifica o medicamento genérico Se for opção a permanência da faixa amarela nas embalagens primárias, a faixa vermelha deve, obrigatoriamente, acompanhá-la.

Assunto Causas de Exigência Correto Solicitação de Prorrogação de Prazo Solicitação de prorrogação de prazo para cumprimento de exigência mais de uma vez. A Resolução-RE nº. 204/2005 prevê que seja concedido somente 1 única vez prorrogação de prazo por, no máximo, 60 dias ou 90 dias (caso de pendências com área de certificação). Mais tempo para cumprimento de exigência, deverá ser solicitado arquivamento temporário do processo ou petição.

Assunto Causas de Exigência Correto GENÉRICOS: Comprovação de comercialização Não enviar comprovação do início do comércio do produto, impedindo atualização da lista da RDC 123/2005. A Resolução-RDC nº. 135/2003 dispõe que as empresas devem comprovar a comercialização do medicamento. Tal ato auxilia a Gerência a atualizar a Lista de Medicamentos Comercializados.

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS Peticionar corretamente o assunto a ser analisado; Apresentar sempre a documentação completa, identificada e de forma clara e objetiva; Documentos que possuam validade sejam apresentados com data vigente; Cumprir integralmente as exigências solicitadas no prazo previsto; Solicitar prorrogação de prazo e arquivamento temporário de processo/petição quando da impossibilidade de cumprimento de qualquer item da exigência; No desarquivamento de processo/petição a empresa deverá cumprir com todas as exigências que foram motivo do arquivamento, sob pena de indeferimento caso contrário.

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ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA E BIOEQUIVALÊNCIA Pedro de Lima Filho Dez/2006

Melhorar o entendimento da legislação sanitária;
OBJETIVOS Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela ANVISA; Melhorar o entendimento da legislação sanitária; Diminuir o número de itens por exigência, agilizando a análise dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência.

ÍNDICE DEFINIÇÕES E CONCEITOS ARCABOUÇO LEGAL EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES 3.1. RELATÓRIO TÉCNICO 3.2. VALIDAÇÃO 3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO CONSIDERAÇÕES FINAIS

1. DEFINIÇÕES E CONCEITOS
Bioequivalência – “consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental” (Lei Nº 9787, de 10/2/1999). Ginkgo biloba

Biodisponibilidade – “indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina” (Lei Nº 9787, de 10/2/1999).

Biodisponibilidade relativa – “quociente da quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um preparo e a quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um produto de referência que contenha o mesmo princípio ativo” (RDC Nº 133, de 29/5/2003).

Medicamentos bioequivalentes – “são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade” (RDC Nº 135, de 29/5/2003).

Equivalência terapêutica – “dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração da mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro” (RDC Nº 135, de 29/5/2003).

Alterações Pós-Registro Isenção e substituição
2. ARCABOUÇO LEGAL RDC Nº 1170/06 PROVAS DE BDR / BE RE 893/03 Alterações Pós-Registro RE 895/03 Elaboração do Relatório Técnico RE 897/03 Isenção e substituição de estudos LEI 9787/99 Medicamento Genérico RDC 133/03 Registro de Similares RDC 134/03 Adequação de Similares RE 899/03 Validação RE 894/03 Protocolo de Estudo RE 310/04 Equivalência e Perfil RDC 135/03 Registro de Genéricos Lei 6360/76 RE 482/2002 correlação in vitro – in vivo RDC 136/03 Medicamentos Novos

RDC Nº 1170/06 PROVAS DE BDR / BE RE 893/03 Alterações Pós-Registro RE 895/03 Elaboração do Relatório Técnico RE 897/03 Isenção e substituição de estudos LEI 9787/99 Medicamento Genérico RDC 133/03 Registro de Similares RDC 134/03 Adequação de Similares RE 899/03 Validação RE 894/03 Protocolo de Estudo RE 310/04 Equivalência e Perfil RDC 135/03 Registro de Genéricos Lei 6360/76 RE 482/2002 correlação in vitro – in vivo RDC 136/03 Medicamentos Novos

EXÎGÊNCIAS FREQÜENTES NA AVALIAÇÃO DOS RELATÓRIOS TÉCNICOS

3.1. RELATÓRIO TÉCNICO (RE Nº 895/2003) Preconizado em legislação
Principais erros Ausência do disquete ou CD-ROM; Envio de dados correspondentes a outros estudos (ex. estudo da azitromicina com dados do micofenolato de mofetila); Tabela com dos dados das colunas invertidos com os dados das linhas; Impossibilidade de leitura dos dados (ex. o disquete não abre); Informações incompletas (ex. ausência dos dados referentes ao medicamento referência). Preconizado em legislação Item 1.2 – relatório protocolado em duas cópias acompanhadas de disquete ou CD-ROM contendo planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t, ASC0-inf, Cmax e Tmax, calculados individualmente e valores individuais das concentrações plasmáticas do fármaco, separados por produto, para todas as fases do estudo.

Item – local(is): nome e endereço do(s) local(is) de realização das etapas clínica, analítica e estatística. Item – protocolo do estudo e seus respectivos anexos. Principais erros Ausência dos nomes e/ou endereços dos locais de realização. Ausência de protocolo.

Principais erros Ausência do parecer de aprovação do Comitê de Ética. Ausência da lista de randomização; Lista enviada em branco; Lista enviada com dados desbalanceados (nº ♀ ≠ nº ♂) e ausência justificativa para tal. Preconizado em legislação Item – parecer de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa . Item 3.8 – Lista de randomização.

Itens / – medicamento teste/referência: nome da marca (se aplicável), nome genérico, dose por unidade, forma farmacêutica, número do lote, data de fabricação, prazo de validade, nome e endereço do fabricante. Principais erros Os dados não são enviados; Dados enviados de maneira incompleta (ex.: ausência do prazo de validade).

Item – certificados analíticos dos medicamentos. Item – amostras de retenção dos medicamentos do estudo. Item – inventário dos medicamentos do estudo. Principais erros Ausência de certificados analíticos. Ausência de dados referentes às amostras de retenção; Relatório enviado com erros (ex.: nº de amostras utilizadas + nº de amostras retidas ≠ nº de amostras recebidas). Ausência de inventário.

Item – tabela com datas e horários de administração para todos os indivíduos. Item 3.15 – Cronograma de coleta das amostras. Principais erros Ausência da tabela. São coletados pontos insuficientes para assegurar a correta determinação de Cmax; Cronograma de coleta em divergência com os dados encontrados na literatura (ex. cronograma não contempla 3 a 5 x T1/2).

Item 3.20 – Desvios de protocolo e seus respectivos graus de impacto nos resultados clínicos e farmacocinéticos. Item – tipo de extração; Principais erros Não são relatados os desvios e/ou seus respectivos graus de impacto. Não é informado o tipo de extração.

Item – tabelas de (...) valores da primeira análise e das reanálises, valor reportado e critério de decisão. Item / – tabelas referentes às curvas de calibração. Principais erros Dados incompletos (ex.: ausência de critério de decisão, ausência dos valores da primeira análise); Ausência das tabelas; Não apresentou data e hora inicial e final; Não apresentou desvios nominais.

Item – tabelas referentes à validação das corridas: valores quantificados dos controles de qualidade com respectivos percentuais de desvios nominais. Principais erros Ausência das tabelas; Apresentação apenas das médias dos valores; Envio de dados referentes a outro estudo.

Item (...) condições cromatográficas (fase móvel, coluna, velocidade do fluxo, temperatura da coluna, temperatura do auto-injetor, volume de injeção, tempos de retenção do analito e padrão interno (no caso de espectometria de massas, especificar os íons monitorados), detector, etc.) Principais erros Não são informados os tempos de retenção do analito e do padrão interno; Na grande maioria das vezes, não é informada a temperatura no auto-injetor.

Item – POP de reanálise de amostra e reportagem das concentrações finais. Principais erros Não são informados os critérios de reanálise; Não são reportadas as concentrações finais.

Principais erros Ausência de cromatogramas; Ausência de cromatogramas de mais um voluntário (ex.: 20% de 26 voluntários = 5,2 → deverão ser enviados cromatogramas referentes a 6 voluntários); Cromatogramas ilegíveis; Cromatogramas sem as devidas identificações (ex. ausência da identificação da amostra); Ausência de cromatogramas das curvas de calibração e controles de qualidade. Preconizado em legislação Item – série completa dos cromatogramas de, no mínimo, 20% dos voluntários, com dados: (...)

Preconizado em legislação
3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Principais erros Não é apresentada a data de realização da validação. Ausência de cromatogramas; Cromatogramas ilegíveis. Preconizado em legislação Item 3 – Validação pré – estudo. Item – Em relação à especificidade, deve-se analisar amostras da matriz biológica (...) sendo quatro amostras normais, uma lipêmica e uma hemolisada, (...). Os resultados devem ser comparados com os obtidos com solução aquosa do analito, em concentração próxima ao LIQ.

3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Principais erros Ausência de dados de recuperação; Ausência de justificativa para o estudo de recuperação ter apresentado um valor maior de 100%; Ausência de justificativa para a baixa recuperação (exemplo: 12% de recuperação); O teste não foi realizado em função da área. Preconizado em legislação Item – O teste de recuperação deve ser realizado comparando-se os resultados analíticos de amostras extraídas a partir de três concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de linearidade do método, com os resultados obtidos com soluções padrão não extraídas, que representam 100% de recuperação e Item – O cálculo da recuperação deve ser feito em função da relação de área do padrão extraído e não extraído, tanto para o analito quanto para o padrão interno separadamente.

3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Principais erros Ausência dos valores de temperatura em que foram realizados todos os estudos de estabilidade; Ausência dos resultados das amostras recém-preparadas (t=0) para comparação do estudo de estabilidade. Preconizado em legislação Item 3.9 – Estudo de estabilidade do fármaco em líquidos biológicos.

3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Preconizado em legislação Item – Estabilidade após ciclos de congelamento e descongelamento. Principais erros O tempo em que as amostras permaneceram congeladas em cada ciclo de congelamento e descongelamento não é informado; A temperatura da estabilidade dos ciclos de congelamento e descongelamento da validação do método analítico não é informada.

3.2. VALIDAÇÃO (RE Nº 899/ 2003) Preconizado em legislação Item – Estabilidade de curta duração. Item Estabilidade de longa duração. Principais erros Os dados são enviados para apenas uma concentração. Não são apresentados os desvios; Não é informado o intervalo de tempo em que foi realizado o estudo; Não é compreendido o intervalo de tempo necessário (entre a coleta da primeira amostra e a análise da última amostra).

3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004) Preconizado em legislação Item 1.5 – Na falta de monografia farmacopéica, deve-se utilizar método do solicitante, covalidado pelo laboratório executor. Principais erros O centro desenvolve o método: falta de correlação com o produto; Quando método é fornecido ao centro: ausência de validação.

3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004) Preconizado em legislação Item I.13 – Mesmo método de dissolução para o perfil e eq. farm.; na inexistência de método farmacopéico, dissolução em três diferentes meios, na faixa de pH fisiológico; validação dos meios. Principais erros Falta de definição do meio de escolha para eq. farm. e CQ; Ausência dos três meios; Falta de poder discriminativo; Ausência de validação.

3.3. PERFIL DE DISSOLUÇÃO (RE Nº 310/ 2004) Preconizado em legislação Item V – critérios para cálculo de f1 e f2. Principais erros Menos de cinco pontos; Menos de 12 unidades farmacopéicas; Mais de um ponto acima de 85%; CV% em desacordo.

Monitorização dos estudos Revisão da documentação
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS Monitorização dos estudos Revisão da documentação Questionamentos técnicos à UABBE

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