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Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010.

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1 Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010

2 O sistema GABAérgico Olsen, 2002

3 O receptor GABA A

4

5 Eletrofisiologia do receptor GABA A : Condutância de cloro

6 Eletrofisiologia do receptor GABA A : Hiperpolarização versus shunting

7 Eletrofisiologia do receptor GABA A : Sítios sinápticos e extra-sinápticos

8 O receptor GABA A

9 Domínios funcionais Insensível a BZDs Altamente sensível a alfaxolona Altamente sensível a BZDs Sensível a alfaxolona Sensíveis a BZDs Sensíveis a alfaxolona

10 Domínios funcionais α 4 β 3 δ (atv. tônica) α 1 β 2 γ 2 (atv. fásica)

11 Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol No receptor α 1 β 2 γ 2, é um agonista parcial. No receptor α 4 β 3 δ, age como um superagonista (160% de eficácia). O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com efeito tônico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domínio α 1 [efeito fásico])

12 Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417 Agonista parcial seletivo a subunidades. Não apresenta eficácia na subunidade α 1. Efeitos: ansiolítico não-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatório. α1βxγ2α1βxγ2 α2βxγ2α2βxγ2 α3βxγ2α3βxγ2 α4βxγ2α4βxγ2 α5βxγ2α5βxγ2 Afinidade0.79 nM0.67 nM > nM

13 Inibidores do metabolismo do GABA Tiagabina Inibidor competitivo do GAT-1 GABA em neurônios e glia. A inibição da recaptação de GABA resulta em aumento da concentração extracelular de GABA, que irá agir em sítios sinápticos e extra-sinápticos. Utilizada no tratamento da epilepsia. γ-vinil GABA Inibidor irreversível da GABA transaminase. Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação. Utilizada no tratamento da epilepsia

14 Epilepsia: Nosologia e diagnóstico Convulsões parciais (foco epiléptico) – Convulsões parciais simples – Convulsões parciais complexas – Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões generalizadas secundárias Convulsões generalizadas – Mal de ausência Típico (Pequeno mal) Atípico – Mioclônica – Clônica – Tônica – Tônico-clônica (Grande mal) – Atônica

15 Patofisiologia da epilepsia O nrn A encontra-se no foco epiléptico, apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas. A atividade no nrn A pode ativar outro nrn (B); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG. Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns A e B (inibição circundante). Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha.

16 Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica

17 Convulsões e excitotoxicidade

18 Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes

19 Anestesia geral Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos.

20 Monoanestesia vs. anestesia balanceada

21 Anestesia balanceada

22 Anestésicos e analgésicos Anestésicos inalados

23

24 Vias de eliminação de anestésicos voláteis

25 Anestésicos intravenosos

26 Benzodiazepínicos Potencializam a ativação do receptor GABA A pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentração-resposta para a esquerda.

27 Benzodiazepínicos

28 Afinidade dos benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α Compostoα1βxγ2α1βxγ2 α2βxγ2α2βxγ2 α3βxγ2α3βxγ2 α4βxγ2α4βxγ2 α5βxγ2α5βxγ2 α6βxγ2α6βxγ2 Clonazepam1.3 nM1.7 nM2.0 nM--> Diazepam16.1 nM16.9 nM17 nM> nM> Triazolam1.8 nM1.2 nM3.0 nM-1.2 nM- Zolpidem17 nM291 nM257 nM>

29 Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α Compostoα1βxγ2α1βxγ2 α2βxγ2α2βxγ2 α3βxγ2α3βxγ2 α4βxγ2α4βxγ2 α5βxγ2α5βxγ2 Clordiazepóxido--4%134% Diazepam156%89%211%-73% Triazolam81%109%90%-77% Zolpidem133%187%142%-22%-16% Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades

30 Subunidade α 2 e efeitos do diazepam Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade α 2 elimina o efeito ansiolítico do diazepam. O mesmo não é observado em mutações α 1 H101R, α 3 H126R e α 5 H105R. A mutação é específica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansiolítico.

31

32 Modulação alostérica de outros sítios

33 Barbitúricos

34 Sítios de ação de BZDs e barbitúricos na insônia

35 Barbitúricos: Ação sobre receptores GABA A e AMPA

36 Receptor GABA B

37 Modulação alostérica no receptor GABA B

38

39 Baclofen Agonista seletivo dos receptores GABA B. Ação antiespástica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou de lesão da medula espinhal. Produz sedação, sonolência e ataxia.

40 GLUTAMATO

41 Receptores ionotrópicos

42

43 Receptores metabotrópicos

44 Transdução de sinal nos mGluRs

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47 Glutamato e excitotoxicidade Ativação receptores Glu Aumento do [Ca 2+ ]i Ativação de DNAses, proteases, fosfatases e fosfolipases Lesão intracelular da membrana Lesão mitocondrial Lesão por radicais livres Liberação de fatores pró-apoptóticos

48 Mecanismos da farmacoterapia da convulsão


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