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J V Paiva / 2008. ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS I – Introdução a) Noções sobre Ansiedade – enfoque com interesse farmacológico b) Modelos experimentais de.

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1 J V Paiva / 2008

2 ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS I – Introdução a) Noções sobre Ansiedade – enfoque com interesse farmacológico b) Modelos experimentais de ansiedade com animais II- Os Fármacos Ansiolíticos Farmacologia das principais drogas a) Benzodiazepínicos b) Buspirona III- Antagonistas dos Benzodiazepínicos IMPORTANTE J V Paiva Rang/Dale/Ritter/Moore Farmacologia – 5ª Ed. Cap. 36 / pag. 587

3 Noções sobre Ansiedade Comportamento de defesa diante do perigo MEDO Comportamento de defesa antes de ocorrer algo ou uma ameaça concreta ANSIEDADE Estado Ansioso Normal Estado Ansioso Patológico Não é fácil diferenciar esses estados Entre 10 e 15 % da população toma ansiolíticos com frequência Tratamento Clínico/Farmacol. paiva

4 J. W. Papez (1937) foi o primeiro a estabeler as bases anatômicas das emoções. Os estímulos originados de receptores somáticos e vicerais são conduzidos ao hipotálamo e corpos mamilares, dirigindo para o tálamo e posteriormente para giro cíngulo

5 Ruído estranho Córtex auditivo Tálamo Amígdala Medo Alarme Hipocampo memória Hipotálamo Respostas Autonômicas neurovegetativas Circuíto do medo (alarme) Exemplo que explica a integração das áreas cerebrais envolvidas com os processos emocionais Importante para entender os Benzodiazepínicos Paiva

6 VIAS SEROTONINÉRGICAS E ANSIENDADE Importância no SNC 1- Comportamento (fome) 2- Controle emocional e do humor 3- Interfase sono / vigília 4- Modulação sensitiva da dor e do reflexo do vômito 5- Envolvida com ansiedade Serotonina – ANSIOGÊNICA ? Paiva

7 Quais os fármacos Ansiolíticos mais importantes utilizados para controlar a ansiedade ? São os Benzodiazepínicos: AlprazolamFrontal BromazepamLexotan ClobazamUrbanil ClordiazepóxidoPsocisedin DiazepamValium (também usado nas convulsões) LorazepamLorax Oxazepam ClonazepamRivotril (também usado nas convulsões) Nomenclatura: Os benzodiazepínicos (BZDs) são denominados de: Ansiolíticos Sedativos e Hipnóticos A denominação tranquilizante foi empregada popularmente durante muitos anos. Hoje - ANSIOLÍTICOS Importante ! paiva

8 VIAS SEROTONINÉRGICAS, ANSIEDADE E OS FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS Serotonina Núcleos da Rafe GABA 5-HT paiva

9 Receptor GABA-A e ação dos benzodiazepínicos Ação sedativa Ação ansiolítica

10 A FARMACODINÂMICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS Os BZDs agem sobre os receptores para o Ácido Gama Amino Butiríco GABA-A, presentes em vários neurônios inibitórios do SNC. Podemos dizer que: Os BZDs potencializam as respostas inibitórias do GABA no SNC. Impulso nervoso neurotransmissor resposta Neurônio GABA inibitório GABA Receptor GABA-A BZD Age em combinação com o GABA, aumentando a resposta inibitória sobre a via neuronal... Age em combinação com o GABA, aumentando a resposta inibitória sobre a via neuronal... Importante ! paiva

11 Membrana neuronal Neurônio serotoninérgico Pré-Sinápse Gabaérgica Neurônio inibitório interior exterior BZD GABA Canal de Cl - Cl _ _ _ _ _ _ _ _ _ Hiperpolarização da membrana FARMACODINÂMICA DOS BZDs continuação paiva

12 FARMACODINÂMICA DOS BZDs continuação Impulso nervoso neurotransmissor resposta Neurônio GABA inibitório GABA Receptor GABA-A BZD Age em combinação com o GABA, aumentando a resposta inibitória sobre a via neuronal... Age em combinação com o GABA, aumentando a resposta inibitória sobre a via neuronal... paiva + + _ _ _ _

13 CONSEQUÊNCIAS DA AÇÃO DOS BZDs, AUMENTANDO A ATIVIDADE INIBITÓRIA DO GABA Efeitos Farmacológicos 1- Reduz os impulsos mediados pela serotonina (5-HT) na via rafe - amigdala 2- Reduz a ansiedade e o comportamento agressivo 3- Reduz o tônus muscular e a coordenação motora 4- Reduz as respostas despolarizantes dos neurônios excitatórios do córtex (ação anticonvulsivante) Drogas principais – Diazepam e Clonazepam 5- Reduz a memória 6- Sedação e indução do sono (efeito hipnótico) Importante: Todos esses efeitos são: dose/dependentes Importante !

14 ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS IMPORTANTES DOS BZDs FármacoabsorçãoT ½ eliminação Diazepamoral/injetável30 hfígado/urina Alprazolam oral12 h Lorazepam oral 15 h Bromazepam oral 20 h Importante ! paiva

15 EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS BZDs Toxicidade aguda: Os BZDs podem ser considerados seguros quando comparados com os barbitúricos (ex. Fenorbarbital) Em over dose podem causar: intensa sedação e sono profundo, podendo chegar a depressão cardio/respiratória. Em associação com álcool, os BZDs podem levar ao coma e até morte. Efeitos durante o uso em doses terapêuticas: Sonolência, letargia, confusão mental e amnésia em idosos, redução dos reflexos condicionados e incondicionados. Tolerância e dependência: Uso prolongado acarreta tolerância (aumento das doses para manter o efeito inicial da droga) A dependência ocorre com frequência (problema típico dos BZDs), mas é menos marcante se comparada com os barbitúricos. Poderão surgir sintomas graves de abstinência com a retirada da droga Importante !

16 Interações farmacológicas com fármacos BZDs Os BZDs tem seus efeitos sedativos e hipnótico aumentados quando associados com: Etanol (bebidas alcoólicas) O álcool aumenta a atividade GABA (age nos receptores GABA-A de maneira semelhante aos BZDs) Também bloqueiam as ações excitatórias do Glutamato Risco – álcool + BZDs – parada cárdio-respiratoria – morte Anti-histamínicos (anti-H1) – ex: Fenergam Aumentam a sedação e a indução hipnótica

17 Outros ansiolíticos não BZDs Buspirona Agonista parcial da serotonina nos receptores 5-HT1a Ao se ligar nos receptores 5-HT1a diminui a atividade da serotonina no segmento Rafe – Amigdala, confirmando o papel desse neurotransmissor na gênese da ansiedade Os efeitos ansiolíticos demoram para se manifestar (uma semana) É pouco ou quase nada sedativa Não possui efeito anticonvulsivante Não agem de maneira eficaz em transtornos graves de ansiedade Alguns consideram-na um placebo paiva

18 Fisiologia do sono e os benzodiazepínicos hipnóticos paiva

19 Os BZDs como drogas hipnóticas (indutoras do sono) 1- Os BZDs reduzem a latência das fases 1 e 2 do sono 2- Aumentam a duração do sono, principalmente para pessoas que dormem menos de 6 horas 3- Como sabemos, o sono REM (sonhos e sono de onda lenta SW), podem ser reduzidos pelo Diazepam, causando irritabilidade no dia seguinte Outros BZDs, como o Zolpidem, Temazepam e Midazolam, não reduzem a fase 4 e REM, descansando mais o paciente. 4- Não há interferência na secreção do GH (hormônio do crescimento), quando o paciente dorme sob efeito de um BZD. 5- A sedação é uma consequêcia farmacodinâmica da droga sobre o R-GABA A em sua sub-unidade alfa-2. Esse fato indica que poderemos ter BZDs seletivos para o efeito hipnótico 6- O efeito hipnótico exibe tolerância a médio prazo para todas as drogas BZDs paiva

20 Farmacocinética comparada dos BZDs Hipnóticos paiva

21 OUTROS HIPNÓTICOS NÃO BENZODIAZEPÍNICOS IMPORTANTES Zopiclona (Imovane e Neurolil) Aspectos importantes: Tem T ½ de 5 horas – suficiente para indução do sono Alternativa terapêutica para idosos com insônia Zolpidem (Lioram) Aspectos importantes: Tem T ½ de 3 horas – suficiente para indução do sono É utilizado por curto prazo e os ensaios clínicos não estabeleceram segurança para pacientes com idade abaixo dos 18 anos Ambos são utilizados por via oral com boa biodisponibilidade. São drogas que agem modulando os efeitos inibitórios do GABA, mas de baixo poder ansiolítico. Interagem com a unidade do receptor GABA-A, exercendo efeito hipnótico e sedativo. paiva

22 numero de vezes que acordou (horas) Zolpidem – Estudo comparativo Zolpidem normal / Zolpidem longa ação / Placebo (BZD) paiva

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