Perguntas malaria / Take home message

Apresentação em tema: "Perguntas malaria / Take home message"— Transcrição da apresentação:

1 Perguntas malaria / Take home message
Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e por qual via? esporozoita Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)? Formação de merossomos (vesiculas de membrana da célula hepática com merozoitas dentro) Por que não podemos ver formas maduras do parasita sanguíneo em sangue de pessoas infectadas com P. falciparum ? Porque eles estão citoaderidas em vasos profundos Por que é necessário tomar primaquina ou tafenoquina quando infectado com P. vivax ? Para matar os hipnozoitas para não ter recaida O que é necessário para desencadear uma epidemia de malaria? Anopheles, fonte de gametócitos (ex.:assintomáticos), pessoas não imunes

2 Perguntas Amebas etc / Take home message
O que é uma Zoonose, e o que seria então uma antroponose? Zoonose é infecção do homem como hospedeiro quando o principal hospedeiro seria um outro animal. Antroponose é uma infecção que ocorre predominantemente entre seres humanos Qual é a forma infecciosa de Entamoeba histolítica? Cisto Qual seria uma forma diagnóstica de Entamoeba histolítica? Cisto com 4 nucleos (microscopista!) ou trofozoita com hemácia ingerida Em qual pequeno detalhe importante no ciclo de vida se distinguem Isospora belli e Cryptosporidium parvum? Cryptosporidium infecta qq célula epitelial e possui cisto que autoinfecta no intestino Em qual forma sobrevive Trichomonas vaginalis fora do corpo humano? E Giardia? T.v. não sobrevive e Giardia em forma de cisto

3 Tripanossomíase americana
ou Doença de Chagas (Trypanosoma cruzi )

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5 Histórico Oswaldo Cruz Carlos Justiniano Ribeiro Chagas
Instituto Soroterápico Federal, 1900 Carlos Justiniano Ribeiro Chagas

6 Estrada de Ferro Central do Brasil

7 Carlos Chagas atendendo pacientes
Hospital em Lassance Carlos Chagas atendendo pacientes

8 Formas do parasita e o inseto vetor encontrados
por Chagas, denominado “Schizotrypanum cruzi“ Panstrongylus megistus Epimastigota Tripomastigota

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10 Filogenia do gêneroTrypanosoma
Filo Sarcomastigophora, subfilo Mastigophora Classe Zoomastigophora Ordem Kinetoplastida Família Trypanosomatidae Gênero Trypanosoma Trypanosomas de mamíferos Secção Stercoraria Salivaria Desenvolvimento vetor tubo digestivo tubo digestivo e glândula salivária Transmissão contaminativa inoculativa pelo vetor fezes saliva subgênero Schizotrypanum - T. cruzi Trypanozoon - T. brucei Herpetosoma - T. rangeli Dutonella - T. vivax Megatrypanum - T. theileri Nannomonas - T.congolense Picnomonas - T. suis

11 Detalhes notáveis de T. cruzi
Kinetoplastídeo Acidocalcissomo Superfície da célula: Mucinas Genoma do parasita: 6 “distinct type units (DTUs)“, ~50 MB, em 35 pares de cromossomos, “pseudodiploidia“ Genoma sequenciado em 2005, altamente rico em sequências repetitivas. Tritryp.org

12 Ciclo de vida

13 1. Passo: a infecção Dipetalogaster maximus: repasto sanguíneo
Rhodnius prolixus

14 Transmissão

15 Transmissão natural

16 Sinal de Romaña

17 Aguda - Sintomática - Sinais de entrada
Sinal de Romaña

18 Vetores de T. cruzi : Hemíptera
espécies hematófagas: Reduviidae - Triatominae (barbeiros) hemimetábolos Diferente dos pernilongos: todos os estágios e ambos os sexos são hematófagos

19 Triatomíneos mais importantes na transmissão da doença de Chagas
Triatoma infestans Panstrongylus megistus Rhodnius prolixus Triatoma dimidiata Triatoma pallidipennis Triatoma sordida Triatoma brasiliensis

20 Discriminação morfológica de Triatomíneos
hematófago fitófago predador

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22 2. Passo: A invasão de células (inicialmente macrófagos)
Fatores importantes: Parasita: gp82, fosforilação de p175, Ca2+ via IP3 pH baixo hemolisina para escape do lisossomo Célula hospedeira: Remodelamento do citoesqueleto, “sequestro” de lisossomos para superfície Dynamina, Rab5, Rab7 célula fagocítica célula não fagocítica

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24 Ca2+ TGF (M não se ativa via TLR4 e tGPI-Mucina) TcTox, Trans-sialidase

25 3. Passo: a disseminação no hospedeiro vertebrado
Infecção local Nódulos linfáticos Sistema nervoso central Coração Aparelho digestivo

26 4. Passo: a contaminação do vetor invertebrado
Tripomastigota sangüíneo

27 Outras vias de infecção
- transfusional! congênita (0,5-3,5% risco) acidentes de laboratório

28 - Oral (ingestão de fezes frescas de Triatomineos infectados ou Triatomineos macerados)

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30 Patogenia e sintomas da infecção com T. cruzi
período de incubação: 5 a 60 dias Fase aguda - Maior parte assintomática ou inaparente infecção local (sintomas: Chagoma/Sinal de Romaña) - infecção disseminada, alvos preferenciais: Células Kupffer, macrófagos do baço e células do miocârdio (sintomas: febre, astenia, cefaléia, mialgia, adenite, morte em 10% dos casos por meningoencefalite ou miocardite aguda)

31 Fase crônica (sintomas em 30% dos casos,
70% sem sintomas): Infecção crônica com baixas parasitemias Aumento do coração, dilatação dos ventrículos, e/ou miosite no esôfago, côlon ou intestino delgado - destruição dos gânglios é compensado por aumento da massa muscular levando a megaesôfago, megacôlon (sintomas: inabilidade física, disfagia, constipação, morte) Cura espontânea é possivel em cada estágio Pacientes em muitos casos estão incapacitados de exercer atividades profissionais

32 Frequência e natureza de patologias observadas em pacientes
crônicos da doença de Chagas: As “megas“

33 Fase crônica: Cardiomegalia e aneurisma de ponta

34 Fase crônica: Miocardite chagasica

35 Fase crônica: Megacôlon

36 Aspectos da relação patógeno-hospedeiro
Porque a patologia em um paciente é tão diferente de um paciente ao outro (assintomático/cura/crônico/patologia de orgãos diferentes)? Como é causada uma patologia extensa com muito pouco parasita?

37 Qual motivo pela diferença no desenvolvimento da doença?
fatores genéticos do hospedeiro? (subclasses HLA, responsividade da produção de citocinas, etc.?) Virulência diferente entre várias cepas de T. cruzi em circulação? Cepas com diferente tropismo

38 Doença autoimune versus ativação “bystander“
Células T reativas contra auto-antígenos podem atacar células não infectadas

39 Autoantígenos são liberados por lise da célula infectada
e promovem a expansão de celulas T efetores contra outras células apresentando Prot.A do hospedeiro T MHC1 M Prot.A Prot.A Prot.A Prot.A Prot.A célula infectada Tolerização contra antigenos do miocârdio previne miocardite in infecções crônicos experimentais de camundongos

40 Antígenos de T. cruzi causam a formação de anticorpos
que reagem cruzado contra proteínas do hospedeiro Exemplo: anticorpos contra proteinas ribossomais de T. cruzi reconhecem o receptor beta-adrenêrgico, antígeno Cha do miocârdio é outro candidato importante

41 Células infectadas (cardiomiócitos) e macrófagos após fagocitose secretam quimocinas que recrutam leucócitos para o tecido infectado

42 Quimiocinas e patologia da doença de Chagas
GPI-Mucinas estimulam macrófago a produzir CC e CXC quimiocinas, cardiomiócitos também produzem estas quimiocinas Quimiocinas (RANTES, MIG, IP10, MIP) recrutam linfocitos para o lugar de produção, produção depende de níveis de IFNgama Linfocitos são predominantemente do tipo CD8+ (effector cells) Sem IFNgama (camundongos knockout) não há produção de quimiocinas, já na ausência de TNFalpha receptor (camundongos knockout): aumento de linfócitos recrutados e quimiocinas

43 Dutra & Gollob, 2008, Current Op. Inf Dis

44 Marin-Neto, J. A. et al. Circulation 2007;115:1109-1123

45 Diagnóstico Imprescindível: Detecção de formas do parasita
- Esfregaços de sangue na fase aguda (dificil em adultos) Métodos imunológicos: Elisa, detecção de anticorpos Xenodiagnóstico PCR (permite também a discriminação de cepas e exclusão de infecção com T. rangeli )

46 Xenodiagnóstico

47 Epidemiologia T. cruzi é transmitido em ciclos domésticos
ou paradomésticos

48 A distribuição de vetores de T. cruzi
Existem poucos estudos sobre a capacidade vetorial de triatomineos nesta área, mas tem casos!

49 Área de risco de infecção com T . cruzi
Onde há presença de vetores existe a possibilidade de infecção - Área endêmica Brasil: 1/4 território - 8 milhões de pessoas infectadas (MG,RS,GO,SE,BA) - 25 milhões de pessoas expostas ao risco de infecção Região amazônica: enzootia emergente?

50 Programas de controle da Doença de Chagas

51 Primeiras tentativas de controle de vetor
- Depois da descoberta (anos 10 e 20 do seculo passado) por Chagas, tentativas frustradas de eliminação do vetor Panstrongylus megistus usando querosene, água fervente e até lança-chamas em casas pau-a-pique Chagas, Pellegrino e Dias perceberam que a melhoria das moradias mostrou grande efeito Nos anos 40: introdução de DDT  ineficiente contra Triatomineos - Outros organoclorados, dieldrina e HCH (Lindan): eficientes

52 A primeira campanha em solo brasileiro foi incentivada pelo sucesso obtido na Venezuela, apesar de ter utilizado DDT (anos 70) No começo dos anos 80: Introdução dos piretróides sintéticos Primeira campanha nacional (1984), objetivo: Erradicação de Triatoma infestans Mapeamento dos lugares infestados por Triatomíneos borrifação das moradias follow-up do reaparecimento de Triatomineos por postos decentralizados que coletaram informações sobre reaparecimento de Triatomineos

53 Revés: O programa ficou suspenso, quando o combate à
reintrodução de Aedes aegypti foi declarado prioritário em 1986 Internações Dias et al MIOC A reintrodução dos vetores também ocorreu, exigindo um esforço multilateral para sucesso do controle

54 A Iniciativa Cone Sur 1991-2000 Objetivos:
Erradicação de Triatoma infestans Controle dos bancos de sangue para contenção do risco de infecção transfusional Diminuir o impacto económico e social da doença de Chagas

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56 O Futuro do controle da Tripanossomiase americana
Manter a vigilância (Bolivia ainda continua a fonte de Triatoma infestans, tem regiões onde 90% da população é portadora! Manter os orçamentos e programas para monitoramento de potencias áreas de risco, independente do partido do ministro de saude e outros desafios no setor de saude Reação rápida dos orgãos de saude a novos desafios: reintrodução dos vetores domesticação de vetores silvestres (Amazônia!!!)

57 Os beneficios pós-campanha geral sao mantidos apenas com contínuos investimentos, mesmo pequenos
Dias et al MIOC

58 Tratamento Benzonidazole (“Rochagan“)
- em uso para tratamento nas fases aguda e crônica 5-6 mg/kg peso corporal (30-60 dias) - eficiência: fase aguda:>90% fase crônica:>60% Desvantagens: - efeitos colaterais - tratamento demorado controle de cura necessária já existem cepas de laboratório que são resistentes contra Benzonidazol - Apenas existe um empresa que produzia o remedio e nao existe mais interesse comercial em continuar

59 Nova terapia: Células Tronco autólogos
Obtenção de células tronco da medula óssea do paciente (teste para T. cruzi) Injeção via cateter perto do miocárdio inflamado/debilitado

60 Vacinas? Contra formas infectantes: formas tripomastigotas
(na base de resposta humoral ou celular) Alvo ideal seriam antígenos da fase amastigota (resposta celular -> Amastigote surface protein 2) Vários tipos de vacinas utilizando diferentes estruturas do parasita estão em teste em camundongos, a resposta celular do tipo Th1 é essencial

61 Informações e links relevantes:
Literatura: L. Rey: Parasitologia Markell´s and Voge´s Medical Parasitology