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AULA DE FARMACOLOGIA Farmacocinética Prof. MS. Farm. Hugo Campos Oliveira Santos Goiânia, Fevereiro de 2013. Universidade Federal de Goiás – UFG.

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1 AULA DE FARMACOLOGIA Farmacocinética Prof. MS. Farm. Hugo Campos Oliveira Santos Goiânia, Fevereiro de Universidade Federal de Goiás – UFG

2 É o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos Químicos. Farmacologia engloba o conhecimento da história, origem, propriedades físico-químicas, associações, efeitos bioquímicos e fisiológicos relacionado aos medicamentos. PharmakonLogos + Fonte: Katzung, Fonte: FARMACOLOGIA Conceito & Definição

3 FARMACOLOGIA DEFINIÇÕES Fonte: Droga : substância química capaz de modificar a função dos organismos vivos, com finalidades medicamentosa ou sanitária. Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Fonte: Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de Fármaco: designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedade farmacológica.

4 FARMACOLOGIA FASES FARMACOLÓGICAS (RESUMO) Fonte: DROGAORGANISMO Fase FarmacocinéticaFase Farmacodinâmica Vias de Administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Efeitos Fisiológicos Efeitos Bioquímicos Mecanismo de Ação Concentração no local do receptor Fase Farmacêutica

5 FASE FARMACÊUTICA Investigação Farmacológica Fase pré-clínicaEstudos em animais Fase clínica Fase I Voluntários sadios (Humanos) (Dose, Avaliação, Efeitos Adversos) Fase II Dosagem mais segura e eficaz Fase III Triagem clínica Eficácia terapêutica e segurança Indicação Clínica / Regulamentação Fonte: Vigilância Pós-comercialização

6 CONCEITOS BÁSICOS B iodisponibilidade Medicamento similar – aquele que contém os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação. Identificado: nome comercial ou marca. Medicamento inovador – medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente. Medicamento de referência – medicamento inovador registrado (ANVISA) cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovados cientificamente. Medicamento genérico (intercambiável) geralmente produzido após a expiração ou renuncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade. Designado pela (DCB) ou, na sua ausência, pela (DCI). Resolução n de 09/08/99 Corresponde à fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica, incluindo a sua curva de concentração e tempo na circulação sistêmica.

7 FASE FARMACOCINÉTICA Definição Fonte: Área da Farmacologia que estuda os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos, ou seja, o que o organismo faz sobre o fármaco. Considera o caminho que o medicamento faz no organismo Movimento do fármaco in vivo

8 Fonte: FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Ajuste da terapêutica em diferentes pacientes, tanto da resposta desejada quanto da toxicidade em função da concentração do fármaco em seu sítio de ação. Concentração Plasmática Produto Farmacêutico Liberação (Desintegração) Dissolução (Dispersão Molecular) Forma farmacêutica Biodisponibilidade Interação Fármaco / Organismo Lei n /99 Industria Farmacêutica ANVISA Genéricos

9 CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA Sítio de Ação - Receptores Dose & Intervalo de Administração EXCESSO Toxicidade ADEQUADO INSUFICIENTE Descartado erroneamente Efeito Desejável [ ] terapêutica Concentrações de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). I.T. IT: Índice Terapêutico Janela Terapêutica" Faixa de Concentração Eficácia/Toxicidade Amitriptilina – Faixa Estreita (I.T.< 5) Fonte:

10 FARMACOCINÉTICA VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Fonte: Vantagem: Seguro/Econômico Desvantagem: Patologias do sistema digestivo, pH gástrico e presença de alimentos/absorção VIA ORAL

11 OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Sublingual: Absorção através de pequenos vasos sangüíneos. Exemplo: Nitroglicerina (Angina) Retal: Uso em quadros de vômitos, tratamento local ou inconscientes. Evita 1ª Passagem (Fígado): Fármacos (Veia Cava Inferior) Supositórios: absorção irregular e irritação local. IV – Intravenosa: não pode ser: hemolítica, cáustica, não coagular as albuminas, não produzir embolia ou trombose, não conter pirogênio. Aplicação: Deve ser administrada lentamente e com monitorização constante IM - IntramuscularTópica – (mucosa, pele e olho) Intra-arterial Intratecal Intraperitoneal Absorção Pulmonar

12 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Concentração - Pico

13 PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS (Resumo)

14 ABSORÇÃO Fonte: Passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente sangüínea. Fatores Envolvidos da Absorção: Concentração Lipossolubilidade Peso Molecular Grau de Ionização Vascularização Superfície de Absorção Permeabilidade Capilar Ligados aos MedicamentosLigados ao Organismo Via de Administração, características fisiopatológicas, idade, sexo, peso corporal e raça do paciente.

15 Membranas Celulares (Revisão) Dupla camada (lipídeos) com cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, (característica hidrofóbica). As proteínas exercem função de receptores que proporcionam vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos para a ação de fármacos.

16 Mecanismos de transporte através de membranas Transporte passivo Transporte ativo Transporte facilitado Pinocitose (líquidos) Fagocitose (sólidos)

17 Transporte através de Membranas (Fármacos) Drogas Ligadas não Atravessam as membranas Drogas Lipofílicas Acumulam-se Tecido Adiposo Mal Nutrição Albumina + Droga livre

18 DIFUSÃO Fonte: Difusão Facilitada: Participação de molécula transportadora (permeases), não há consumo de energia, substância move-se de acordo com o gradiente de concentração Transporte Passivo/filtração (Lipossolubilidade)Difusão Facilitada Utilizadas por Moléculas Não-Polares Ex: Anestésicos, tranquilizantes, Antibióticos, hormônios e sedativos. Difusão Simples

19 Transporte Ativo Há gasto de ATP (adenosina trifosfato) perdendo um fosfato e virando ADP (adenosina difosfato) – Contra o Gradiente de Concentração (Bomba Na + /K + ) Fonte: Transporte ativo : células do túbulo renal, trato biliar, barreira hematoencefálica e TGI.

20 pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 (aproximadamente) Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos Meio extracelular Meio intracelular HA H 3 O + + A -

21 pka ácido base Fármacos com caráter ácido se acumulam no compartimento com pH mais básico e fármacos com caráter básico se acumulam no compartimento com pH mais ácido. EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH Ácido fraco, terá boa absorção num meio ácido (pH ácido), pois, há uma ionização menor, AAS. grau de dissociação (ionização) pouco ionizada mais ionizados, excreção fácil Constante

22 Relação pH e pka Polaridade Molecular, ionização e ph do meio: ph > pka Ácido: Forma ionizada Base: Forma não- ionizada (B) ph < pka Ácido: não – ionizado (HA) Base: ionizado

23 Pka – Bases e Ácidos Fonte:http://www.sistemanervoso.com/images/farma/fac_06.gif

24 Ácido Acetil Salicílico - AAS Ácido orgânico fraco, pKa 3,7 Rapidamente absorvido no estômago. Eliminado na forma de saliciliato. Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. HASac + H 2 O = ASac - + H 3 O + Inibe a biossíntese das prostaglandinas !

25 Anestésicos Locais Base Fraca - pKa em torno de 8 a 9 Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação. Xilocaína

26 LIPOFILIA E LATÊNCIA Quanto maior a fração não ionizada, maior é a facilidade de penetração => maior potência (menor latência). Latência (tempo decorrido entre administração e efeito). Potência: Capacidade da molécula interferir na estrutura e de inibir o funcionamento dos canais iônicos. Relacionada com a ligação (proteínas e lipofilia) de um determinado composto. Quanto maior for a ligação das proteínas plasmáticas menor será a potência e menor a sua toxicidade Coeficiente de partição: Coloca-se o fármaco num meio com 2 fases: aquosa e lipofílica; agita-se e mede-se a quantidade dissolvida. > Lipofilia< latência Quanto maior for a lipofilia (coeficiente de partição), maior será a potência (melhor penetração).

27 PRÓ-FÁRMACO Fonte: CHIN & FERREIRA Introdução de novos fármacos na terapêutica através dos processos de modificação molecular. Latenciação: transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação. Uso: quimioterápicos específicos contra os maiores desafios da Ciência na atualidade: AIDS e câncer

28 INFLUÊNCIA DO PH NA ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS: pka pH drogas ácidas: ionizam-se pouco no estômago, portanto são bem absorvidas. Ionizam-se quase completamente no intestino ou no sangue, permanecendo nesses compartimentos. drogas básicas: ionizam-se quase completamente no estômago, não sendo bem absorvidas pela mucosa estomacal. Ionizam-se muito pouco no intestino ou no sangue, sendo absorvidos pela mucosa intestinal.

29 DISTRIBUIÇÃO Do compartimento intravascular (plasmático) para o extravascular (intersticial). Do plasmático para o cefalorraquidiano. Do plasmático para o extravascular e intracelular cerebrais. Do plasmático para o placentário. Do plasmático para o tubular renal. Do plasmático para o intracelular.

30 Distribuição Pediátrica Composição Corporal – água total & fluido extracellular – tecido adiposo & músculo esquelético Ligação às Proteínas – albumina, bilirrubina, 1 -ácido glicoproteína Ligação aos Tecidos – Variações da composição

31 DISTRIBUIÇÃO a droga que atinge a corrente sanguínea será distribuída a diferentes partes do organismo, em uma taxa que depende de vários fatores.

32 VELOCIDADE DE FLUXO SANGUÍNEO: Determina a quantidade máxima de droga que pode ser distribuída por minuto para órgãos e tecidos específicos, para uma dada concentração plasmática. Tecidos mais ou menos irrigados receberão diferentes quantidades da droga; também o tempo de permanência das drogas nos tecidos irá variar.

33 FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS: Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do fármaco. A liberação para músculos, a maior parte das vísceras, pele e gordura a liberação é mais lenta. Essa 2ª fase de distribuição pode levar minutos ou várias horas antes que a concentração do fármaco nos tecido esteja em equilíbrio com o sangue.

34 FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS: A segunda fase também envolve uma parte maior de massa corporal que a inicial e geralmente responde pela maior parte do fármaco distribuído. A lipossosubilidade é um importante fator para a difusão do fármaco. O pH gradiente de pH entre líquido intra e extracelular (7,0 versus 7,4). O principal fator é a ligação do fármaco com proteínas plasmáticas.

35 FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS: Barreira hematoencefálica ausência de fenestrações e presença de tight junctions nos capilares cerebrais. Dificulta a passagem principalmente de substâncias hidrossolúveis, ionizadas ou polares. Glicose, aminoácidos, aminas, purinas e ácidos orgânicos transporte ativo. A menos que contrariamente comprovado, deve-se pressupor que todas as drogas atravessam a placenta e também penetram nas glândulas mamárias.

36 LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: As principais proteínas são: Albumina (ácidos) e α1- glicoproteína ácida (bases). Fenilbutazona se liga 95%. O grau de ligação proteica das drogas depende de: afinidade entre droga e proteínas; concentração sanguínea da droga; concentração sanguínea das proteínas.

37 LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Contribui para as diferenças nas concentrações das drogas em diferentes compartimentos corporais. A ligação à proteínas impede a ação do fármaco e geralmente limita o transporte e o metabolismo do mesmo. No entanto, a ligação plasmática geralmente não limita a secreção tubular renal e a biotransformação.

38 LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Em baixas concentrações de fármaco, a parte ligada é proporcional à concentração nos locais de ligação e à constante de dissociação. Em altas concentrações de fármaco, a parte ligada é proporcional ao número de locais de ligação e à concentração do fármaco.

39 LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Portanto, a ligação plasmática é um processo saturável e não-linear. No entanto, para a maioria dos fármacos, a faixa terapêutica de concentração plasmática é limitada, de modo que a extensão das partes ligadas e livres é relativamente constante.

40 LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: A extensão da ligação plasmática (proteínas) também podem ser alterada por fatores relacionados com a doença. Por exemplo: a hipoalbuminemia secundária a doença hepática grave ou a síndrome nefrótica levam à diminuição da ligação e o aumento da fração livre.

41 LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Do mesmo modo, as afecções que levam a uma resposta de reação de fase aguda (câncer, artrite, infarto do miocárdio) levam a altos níveis de α1- glicoproteína ácida e aumento da ligação de fármacos básicos.

42 LIGAÇÃO TECIDUAL Muitos fármacos se acumulam nos tecidos em contrações maiores que aquelas dos líquidos extracelulares e do sangue. Uma grande fração do fármaco pode estar ligado desse modo e servir de reservatório que prolonga a ação do fármaco. Tecido adiposo (70% do barbitúrico tiopental – 3 hs após a administração) Ossos (tetraciclinas, substâncias tóxicas como chumbo, rádio)

43 REDISTRIBUIÇÃO O fármaco se redistribui para outro tecido, sendo um fator de término da ação do mesmo. Um bom exemplo disso é o uso intravenoso do fármaco tiopental que alcança sua contração máxima no cérebro em 1 minuto após sua injeção. Redistribuição em cadáveres.

44 PERMEABILIDADE CAPILAR As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: Via Transcelular, droga atravessa a célula endotelial por pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo. Via intercelular, a travessia é feita por poros ou canais existentes no endotélio e entre células.

45 VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO VOLUME REAL: Se a droga tiver capacidade de atravessar as membranas celulares o volume real para uma pessoa de 70Kg é de aproximadamente 43 Litros. Plasma = 3 L Líquido intersticial extravascular = 12 L Líquido intracelular = 28 L

46 VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd): É o volume no qual a droga teria que se dissolver, a fim de atingir a mesma concentração que ela se encontra no plasma. Nessa definição, a concentração plasmática da droga é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação.

47 Exemplos: Antidepressivos Tricíclicos Vd= 20 L/Kg Varfarina Vd= 0,1 L/Kg Vd elevados indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais.

48 Fórmula: Vd= quantidade de fármaco no corpo C (concentração do fármaco) Exemplo: 500µg de digoxina pessoa de 70Kg Cocntração plasmática de 0,75 ng/ml Vd= 500 Vd= 667 litros 0,75

49 VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO Esses volumes podem variar de indivíduo para indivíduo de acordo com muitos fatores: Dependentes da droga: - lipossolubilidade - polaridade, ionização - grau de ligação com proteínas plasmáticas ou com proteínas teciduais

50 VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO Dependentes do paciente: - idade - peso e tamanho corporal - hemodinâmica - concentração das proteínas plasmáticas - estados patológicos - genética

51 CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS A constância da concentração plasmática máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é distribuída e eliminada.

52 CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS Tendo-se conhecimento da concentração plasmática indicada pela terapêutica, o ajuste posológico é estabelecido de dois modos: 1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de manutenção. 2- Com uma série de doses seguidas até que, após quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a concentração sanguínea máxima constante média da droga em questão.

53 VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS As variações individuais são originadas nas biotransformações, na absorção, na distribuição, na excreção, na distribuição, na excreção, na biodisponibilidade, na patologia renal, hapática, tireoidiana, na cardíaca e na interação com outras drogas.

54 IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS A farmacocinética atual já dispõe de experiências para resolver problemas dos seguintes tipos em que a concentração plasmática da droga desempenha papel essencial: a. determinação da posologia adequada de drogas que possuem meia-vida curta, como a procainamida e alprenolol (t ½ = 2 a 3 horas).

55 IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS b. ajuste posológico de drogas cujas meias-vidas, como a digoxina (t ½ = 30 a 40 horas) e a gentamicina (t ½ = 2 a 3 horas), são prolongadas pela insuficiência renal. c. uso de dose de ataque, como se faz, por exemplo, com a digoxina quando há necessidade de efeito rápido, encurtando-se o tempo necessário para alcançar a concentração plasmática constante média; nesse caso, é necessário conhecer o volume aparente de distribuição da droga.

56 IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS d. possibilidade de prever a concentração plasmática máxima constante média após doses repetidas. e. a não-obediência,por parte do paciente, ao esquema poslógico. f. biodisponibilidade da droga. g. ajuste posológico de drogas usadas profilaticamente. h. ajuste posológico em pacientes cuja resposta não é compatível com o quadro clínico nem com a dose administrada.

57 EQUAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS Css = F. Dose Vd. K el. T Css = concentração plasmática máxima constante média F = fração da dose que alcança a circulação sistêmica (biodisponibilidade) Kel = constante de eliminação de primeira orcdem Vd = volume aparente de distribuição T = intervalo em horas entre doses

58 ELIMINAÇÃO – METABOLISMO E EXCREÇÃO: Cinética de primeira ordem: a velocidade de remoção da droga do organismo é proporcional à concentração plasmática da mesma. A maioria das substâncias obedece a essa cinética. Cinética de ordem zero: algumas poucas drogas (etanol por ex.) são eliminadas a uma velocidade constante, não havendo influência da concentração plasmática.

59 Outras drogas (aspirina e fenitoína) apresentam taxa de eliminação intermediária entre as cinéticas de ordem zero e primeira ordem. Pequenas modificações na dose podem levar a aumentos desproporcionais na concentração plasmática resultando em toxicidade.

60 METABOLISMO DAS DROGAS O metabolismo é um processo alternativo que pode levar ao término da atividade biológica ou à sua alteração. Em geral os xenobióticos lipofílicos são transformados em substâncias mais polares e, portanto passível de excreção mais fácil. Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo.

61 METABOLISMO DAS DROGAS Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado O organismo converte as drogas em formas menos ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação Como por exemplo, barbitúricos lipossolúveis como o tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas extremamente longas, não fosse seu metabolismo.

62 METABOLISMO DAS DROGAS Por outro lado, substâncias lipofílicas, como DDT, que são armazenadas no tecido adiposo e protegidas dos principais órgãos envolvidos no metabolismo de drogas, podem persistir na gordura durante anos. Também foram elaboradas pró-drogas farmacologicamente inativas.

63 METABOLISMO DAS DROGAS Fígado – principal via do metabolismo das drogas Fígado pode também converter pró-drogas (inativas) na sua forma ativa Tipos de reações – Fase I (sistema do Citocromo P450) – Fase II

64 Reações de Fase I Reações não-sintéticas ou catabólicas. Em geral as reações de fase I convertem a droga original num metabólito mais polar, ao induzir ou expor um grupo funcional (-OH, - NH2, -SH). Com freqüência, esses metabólitos são inativos, ou sua atividade é apenas modificada.

65 Tipos de Reações de Fase I Hidrólise Oxidação Redução Demetilação Metilação Metabolismo da Álcool-desidrogenase

66 Oxidação Consiste na adição de oxigênio ou de um radical carregado negativamente, ou então na remoção de hidrogênio ou de um radical carregado positivamente. Nesse processo são utilizadas duas enzimas. A primeira é a NADPH – citocromo P450 redutase e a segunda é uma hemoproteína chamada citocromo P450, que funciona como a oxidase terminal.

67 Redução É o inverso da oxidação e envolve as enzimas do citocromo P450, que então agem em direção oposta àquela observada na oxidação. Exemplo de droga que é reduzida: cloranfenicol.

68 Hidrólise Essa reação consiste na clivagem da molécula da droga pela junção da água. As amidas e polipeptídeos dão hidrolisados por amidases e peptidases. A hidrólise ocorre no fígado, intestino, plasma e outros tecidos Exemplos de drogas: procaína, lidocaína e oxitocina.

69 Ciclização Nesse caso, forma-se uma estrutura cíclica a partir de um composto de cadeia alifática, como observa com o proguanil (proguanil - tiazina)

70 Desciclização Há uma abertura da estrutura em anel de moléculas cíclicas das drogas, como é o caso dos barbitúricos e as fenitoína.

71 Reações de Fase I Sistema do Citocromo P450 Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução

72 METABOLISMO DAS DROGAS: Fase 1: oxidação, redução, hidrólise. Adição de um grupo funcional que aumenta a polaridade, e consequentemente, a hidrossolubilidade = diminui a absorção ;

73 Reações de Fase II Grupo Polar (substância endógena) é conjugado com a droga Resulta no aumento da polaridade da droga Tipos de Reacções – Conjugação glucoronídio É a reação de fase II mais importante, compostos que possuem grupos hidroxílico ou carboxílico conjugam-se facilmente com o ácido glicurônico, que é um derivado da glicose. Exemplos de drogas que sofrem essa reação: clorafenicol, Aspirina, fenacetina, morfina metronidazol

74 – Conjugação da glicina O reagente endógeno é a glicina Ex: ácido salicílico – Conjugação com glutation Nessa conjugação forma-se um mercapturato. Essa reação serve para inativar substâncias altamente reativas, como a quinona e derivados do paracetamol.

75 – Conjugação do sulfato Pode provocar a inativação de certos compostos como o minoxidil. – Acetilação Os compostos que possuem radicais amínicos e hidrazídicos são conjugados com auxílio da acetil coenzima – A. Ex: sulfonamidas, isoniazida e a hidralazina. – Metilação As enzimas e os fenóis podem ser metilados, como, por exemplo, adrenalina, histamina e ácido nicotínico.

76 Fase 2: conjugação ou síntese. Adição de um grupamento grande à molécula = facilita a excreção do metabólito. METABOLISMO DAS DROGAS:

77 Genética e Metabolismo das Drogas Diferenças individuais na expressão gênica das enzimas hepáticas resultam em diferenças individuais na resposta a um medicamento. – Ausência de enzimas – resposta exacerbada à droga; – Excesso de enzimas – resistência inata. Outros fatores podem interferir no metabolismo das drogas: Dieta e fatores ambientais Idade e sexo

78 Indutores enzimáticos: A síntese enzimática elevada como resultado da presença de um composto exógeno é chamado de indução. Substâncias (inclusive algumas drogas e alimentos) que aumentam o metabolismo de outras drogas. Drogas que promovem indução do seu próprio metabolismo alto potencial de desenvolvimento de dependência (ex.: barbitúricos, nicotina, etc.).

79 Inibidores enzimáticos: Quando duas drogas competem pela mesma enzima para o metabolismo para uma ou ambas as drogas, chamamos de inibição. Um exemplo clinicamente importante dessa situação são as arritmias cardíacas, ou convulsões, produzidas pela teofilina quando essa droga é ministrada concomitantemente com um antibiótico macrolídeo como a eritromicina.

80 Indutores Etanol, omeprazol, fenibarbital, rifampicina, tabagismo Inibidores Cimetidina, eritromicina, suco de pomelo, cetoconazol, quinidina

81 Interações de drogas Muitos substratos, em virtude de sua lipofilicidade relativamente alta, são retidos não apenas no local ativo da enzima, como também permanecem ligados inespecificamente à membrana lipídica do retículo endoplasmático. Neste estado, podem induzir enzimas microssomais; dependendo dos níveis residuais da droga no local ativo, podem também inibir competitivamente o metabolismo de uma droga administrada simultaneamente.

82 O fígado é o principal local de metabolismo das drogas – metabolismo de 1ª. Passagem.

83 EXCREÇÃO: CLEARENCE Em geral define-se o clearence sanguíneo ou plasmático de um medicamento por um órgão como o volume sanguíneo ou plasmático totalmente livre da substância por unidade de tempo.

84 EXCREÇÃO: CLEARENCE TOTAL Clearence renal + Clearence extra-renal

85 EXCREÇÃO: Urina e fezes são as vias mais comuns de excreção; Bile, pulmões, leite e suor também são vias de excreção.

86 MECANISMO TUBO CONTORCIDO PROXIMAL- secreção ativa (medicamento livre e ligado) TUBO CONTORCIDO DISTAL GLOMÉRULO FILTRAÇÃO GLOMERULAR ALÇA DE HENLE CANAL COLETOR (medicamento livre) Reabsorção passiva (medicamento lipossolúvel não ionizado)

87 MECANISMO A figura anterior dá uma representação da estrutura funcional do rim: o néfron. A formação da urina se faz pela atuação de três mecanismos: filtração glomerular ao nível do glomérulo, não permitindo a difusão de compostos de baixo peso molecular, excluindo as proteínas, principalmente a albumina.

88 MECANISMO Secreção tubular permitindo a passagem direta de substâncias de células em direção ao tubo onde se forma a urina. Reabsorção tubular que permite às substâncias que tenham sido filtradas, passar novamente pelas células e desaparecer da urina. Então um medicamento pode ser filtrado, secretado ou reabsorvido.

89 Excreção renal: Filtração glomerular e secreção tubular ativa. A excreção renal de metabólitos está diretamente relacionada à capacidade de excreção de creatinina. Alterações no pH ou no fluxo urinário interferem na excreção renal das drogas.

90 Variação do pH pode aumentar, por exemplo, a fração da droga não-ionizada, promovendo reabsorção tubular. O aumento do fluxo diminui o tempo de contato, diminuindo a reabsorção tubular.

91 Influência do pH Urinário Para os ácidos: A influência a influência do pH urinário é nula devido a substâncias de pKa igual ou inferior a 2; com efeito, encontram-se em sua totalidade na forma ionizada seja qual for o pH e nunca são reabsorvidas.

92 Influência do pH Urinário Os compostos cujo pKa é superior a 8 (ácidos fracos) existem essencialmente na forma não ionizada para os valores de pH urinário e sofrem um processo de reabsorção intenso e permanente e induzido a um clearence renal fraco. Obs: o pH urinário é entre 4,5 e 7,5.

93 Influência do pH Urinário A influência do pH surge como a mais importante para substâncias cujo valor de pka situa-se entre 3,0 e 7,5; o clearence renal depende, portanto, do pH devido a variações da reabsorção. Para Bases: O s compostos com pKa superior a 12,0 (bases fortes) existem sempre na forma ionizada seja qual for o valor do pH;não há ou há pouca reabsorção.

94 Influência do pH Urinário As bases mais fracas (pKa < 6,0) e não polares encontram-se sobretudo sob a forma não ionizada para valores de pH urinário e são constantemente reabsorvidas; seu clerarence renal é fraco. As bases fracas polares nunca são reabsorvidas.

95 Influência do pH Urinário A influência do pH é determinante para os compostos de pKa compreendido entre 6,0 e 12,0; a reabsorção varia de um valor nulo a um algarismo muito elevado, de acordo com o pH. Enfim, os compostos cuja reabsorção varia com o pH são igualmente sensíveis às modificações do fluxo urinário.

96 Excreção pelo trato digestivo: Tempo de trânsito intestinal. Alguns metabólitos de drogas excretados na bile são hidrolisados, liberando a droga original, resultando em reabsorção e prolongamento do efeito circulação enteroepática.

97 Excreção pelo trato digestivo: Características do composto: A estrutura química A polaridade A massa molar Obs: a eliminação biliar é diretamente proporcional à polaridade de uma substância e contém funções ionizáveis. Para ratos é possível estabelecer uma massa molar que abaixo dela a eliminação é impossível.

98 Excreção pelo trato digestivo: É grande a semelhança entre este mecanismo e aquele relacionado à secreção urinária dos medicamentos. Ele: - Necessita de um aporte energético. - Pode estar saturado - Pode induzir a fenômenos de competição.

99 Excreção pelos pulmões: Via principal de eliminação dos anestésicos gerais. O etanol também, mas não preferencialmente (teste do bafômetro).

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101 Eliminação Pediátrica Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior

102 Princípios Farmacocinéticos Steady State: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante Drogas com semi-vida curta atingem o steady state rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o steady state

103 Farmacocinética Steady State Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%) 4-5 semi-vidas para atingir o steady state

104 Farmacocinética Linear Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga

105 Farmacocinética Não Linear Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não- proporcionais dos níveis da droga

106 Cinética Michaelis-Menten Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga

107 Populações de Doentes Especiais Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada intervalo doses Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento dosagem, intervalo doses

108 MEIA - VIDA Não é um parâmetro farmacocinético primário, pois não pode der ligado apenas a um processo fisiológico. Ex: clearence (eliminação pelos órgãos) t½ = 0,693 t½ = 0,693. Vd Kel Cl Kel – constante de eliminação Vd – volume de distribuição Cl – clearence total

109 Equações utilizadas na farmacocinética dose única Concentração plasmática a qualquer tempo após a administração C = S. F. D (ng/ml, µg/ml, mg/ml) Vd

110 Equações utilizadas na farmacocinética dose única Eliminação: Clearence total (depuração plasmática) Cl T = S. F. D Cl T = Vd. K AUC T (ml/min, ml/min/Kg)

111 Equações utilizadas na farmacocinética dose única Distribuição: volume aparente de distribuição Vd = S. F. D Vd = Cl T C K (L, L/Kg)

112 Equações utilizadas na farmacocinética dose única Eliminação Renal Fel = Ae Fração absoluta (µg, mg) Dose Ae (quantidade excretada) = Conv. x volume urina Cl R = Fel. Cl T Cl NR = Cl T – Cl R (ml/min)

113 Princípios Farmacocinéticos Steady State: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante Drogas com semi-vida curta atingem o steady state rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o steady state

114 SILVA, P. Farmacologia. 6 ed. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003 HARDMAN, j.g., LIMBIRD, L.E., MOLINOFF, P.R., RUDDON, R.W., GILMAN, A.G. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 ed. New York: Mc Graw Hill Chung Man Chin, Elizabeth Igne Ferreira Quím. Nova vol.22 n.1 São Paulo Jan./Feb. Química Nova, 1999


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