(intestinais) (urogenitais) (sangue e tecidos).

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2 (intestinais) (urogenitais) (sangue e tecidos)

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6 DERIVADOS IMIDAZÓLICOS
1955-Nakamura descr azomicina (2-nitroimidazol) Hoarie  atividade tricomonicida 1959 -Laboratório Rhone-Poulenc  metronidazol (5-nitroimidazol) Cosar e Julou  T vaginalis (urogenital)  E histolítica (amebíase, TGI) Shin  bactérias anaeróbias (Peptococcus, Veillonella, Bacteroides fragilis [AIDS], Clostrid)  outros nimorazol(1963), tinidazol(1969), ornidazol(1970), secnidazol, ... ANTIPROTOZOÁRIOS .....  outros (benzimidazóis) TIABENDAZOL (1961)  ANTIHELMÍNTICOS levamisol ( fenilimidazol) cambendazol, mebendazol, albendazol, flubend.... CLOTRIMAZOL (1969)  ANTIFÚNGICOS, miconazol (1969), econazol, cetoconazol (1978)... Triazóis ... fluconazol (1982), itraconazol,

7 TIABENDAZOL benzimidazol menos polar (-O2) insolúvel em água síntese - Lab Meck Sharp & Dohme Brown e col  anti-helmíntico veterinário 1962-Vilela  estrongiloidíase humana  até hoje  índice cura = 90%  pneumonite (larvas em migração), cólicas abdominais, diarréia, .... síndrome de má absorção, úlcera, fezes sanguinolentas ..auto-infecção ..superinf  amplo espectro, eficácia menor (outros helmintos) USOS: geohelmintos, S. stercoralis, capilaríase hepática (C. hepática), larva migrante cutânea e visceral (toxocaríase, gnatostomíase, larvas errantes de outros vermes), triquinelose MECANISMO:  INIBIÇÃO SISTEMAS ENZIMÁTICOS  LIGAÇÃO TUBULINA  IMOBILIZAÇÃO (microtúbulos  estrut de adesão e movimento) CINÉTICA:  ABSORÇÃO VO  > toxicidade (pico 1 hora) EXCREÇÃO: conjugado - glicuronídeo ou sulfato TOXICIDADE anorexia, náusea, vômitos, vertigens,diarréia, desconforto abdominal, prurido, fadiga, cefaléia, tonturas, hepatotoxicidade .... Leucopenia .....

8 MEBENDAZOL benzimidazol síntese - Janssen Farmacêutica Brugmans e col  anti-helmíntico USOS:  amplo espectro, ascaridíase, oxiuríase (enterobíase), ancilostomíase, tricuríase teníases (cestódeos) não ativo contra S. stercoralis MECANISMO:  INIBIÇÃO CAPTAÇÃO GLICOSE (depleção de glicogênio e de ATP)  INIBIÇÃO SISTEMAS ENZIMÁTICOS  LIGAÇÃO TUBULINA  IMOBILIZAÇÃO (microtúbulos  estrut de adesão e movimento) CINÉTICA:  ABSORÇÃO VO (10%)  < toxicidade EXCREÇÃO: fecal e 10% descarboxilado (urina) TOXICIDADE anorexia, náusea, vômitos, vertigens, diarréia, desconforto abdominal, prurido, fadiga, cefaléia, tonturas, hepatotoxicidade .... Leucopenia ..... evitar uso na gestação

9 1966 - Thiepont e col - Ind Farm Janssen, Bélgica
introduziram  FENILIMIDAZÓIS  TETRAMISOL (nematódeos em veterinária - dose única) LEVAMISOL (forma levógira do tetramisol)  ascaridíase humana  elefantíase,filariose: Wuch. bancrofti, W (Brugia) malayi  Strongyloides (Tricostrongilíase)  ação imunoestimulante  diferenciação linfócitos T artrite reumatóide, neoplasias, estados imunossupressão ============================================ MECANISMO inibição fumarato-redutase (succino-desidrogenase) paralisia muscular tônica CINÉTICA: abs rápida e completa/metab hepático TOXICIDADE 150 mg adulto/80 mg crianças (dose única)  pouco tóxicas tontura, cefaléia, cólicas abdominais, náuseas, insônia filariose bancroftiana (100mg 2x/dia, 10 dias)  convulsões,  liberação subst antigênicas parasitas mortos: febre, prurido, erupções cutâneas, dores articulares, vertigem

10 CORANTES Perkin - alcatrão  síntese da anilina  coloração tecidos coloração microrganismos quimioterapia (Ehrlich) derivados do trifenilmetano:rosanilinas, pararosanil VIOLETA DE GENCIANA derivados da tiazina AZUL DE METILENO derivados da acridina (flavinas) - núcleo quinoleínico - derivados quinoleínicos .. QUINACRINA (MEPACRINA, ATEBRINA, METOQUINA) derivados das cianinas - corantes conhecidos desde utilizados na produção de filmes fotográficos DITIAZANINA e PIRVÍNIO derivados da benzidina - TRIPANS AZUL, VERMELHO, VIOLETA ...Ativ tripanoss derivados da fluoresceína

11 DERIVADOS DO PIRANTEL  pamoato, embonato.... pirantel
DERIVADOS DAS PIRIMIDINAS - após 2ª guerra, Hitchins - Welcome .... Diaminopirimidinas - pirim e trimet os ácidos nucléicos (RNA, DNA) são seqüências de nucleotídeos que compõe:  cromossomas celulares  vírus RNA = ác fosfórico + ribose + base nitrogenada DNA = ác fosfórico + desóxiribose + base nitrogenada fosfatases   nucleosídeo  bases purínicas = guanina e adenina  pirimidínicas = uracila, timina e citosina pesquisa  subst com núcleo purínicos e pirimidínicos anti-helmínticos antiprotozoários (ex: pirimetamina) antifúngicos (flucitosina) antibacterianos (trimetoprim) antivirais (idoxuridina, brivudina, citarabina, zidovudina - AZT, zalcitabina -ddC, estavudina -d4T, lamivudina -3TC) antineoplásicos (fluorouracil, tomudex, citarabina) imunossupressores: (fluorour, floxuridina, idoxur, citara) - doenças autoimunes - transplantes

12  pamoato, embonato.... Pirantel derivados pirimidínicos!
DERIVADOS DO PIRANTEL  pamoato, embonato.... Pirantel oxipirantel derivados pirimidínicos! Introdução  Austin e col  veterinária  oxiúros  ascarídeos  ancilostomídeos Farmacodinâmica:  inibição colinesterase  ativação nicotínica  paralisia espástica tb Bloqueio por despolarização persistente Farmacocinética pamoato ... Insolúvel em água Absorção ± 15 % ação na luz intestinal > ( ) efeitos colaterais Toxicidade: BNM TGI - cólicas, náuseas, diarréia .... SNC - cefaléia, anorexia, tonturas .... OXIPIRANTEL específico para TRICOCEFALÍASE (Trichuris trichiura)

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14 DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
1902-Seidel - síntese ácido paraaminosalicílico(PAS) Lehmann e col - derivados atividade TB Tto tríplice: PAS + ISOniazida + Estreptomicina da amida do ácido salicílico ... derivado cloro- fenólico ... clorossalicilamida = NICLOSAMIDA NICLOSAMIDA teníases humanas e animais - anticestódeos Farmacodinâmica: inibição: respiração absorção e metabolismo da glicose fosforilação anaeróbica do ADP   mitocôndria parasita prod energia depend CO2  deterioração do verme liberação da parede intestinal digestão (escólex e segmentos - proglotes)  fezes não atinge ovos viáveis  T solium (cisticercose) JEJUM + LAXANTE (sulfato Na ou Mg, 2 h após) cinética: não absorvida toxicidade:  0 (zero) (irritação local)

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17 IVERMECTINA  veterinária

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19 1956 - Hoarie  atividade tricomonicida
METRONIDAZOL Nakamura  azomicina Hoarie  atividade tricomonicida Cosar e Julou  T vaginalis (urogenital)  E histolítica (amebíase, TGI)   metronidazol Shin  bactérias anaeróbias (Peptococcus, Veillonella, Bacteroides fragilis [AIDS], Clostrid)  outros nimorazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol espectro diferente  antihelmínticos: mebendazol, albendazol, tiab....  antifúngicos: cetoconazol, itraconazol, fluconazol MECANISMO: aceptor de elétrons (óxi-redução)  formas reduzidas lesões bioquímicas (DNA)  † cinética: biodispon 100%, 1/2 vida 8 hs toxicidade: náuseas, anorexia, diarréia, cólicas, intensificação monilíase, estomatite  neutropenia SNC  tontura, ataxia, parestesias  retirar

20 ANTIMONIAIS - tartarato de potássio e antimônio
Paracelso  febre, bronquite, e distúrbios digestivos irritação mucosa digestiva  vômitos,  estimulação reflexa salivação e expectoração 1906- Nicole e col “tártaro emético” tripanossom Gaspar Viana  leishmaniose tegumentar (L. brasiliensis  leishm cutaneomucosa)  leishmaniose cutânea (L tropica) leishmaniose visceral, calazar  (L donovani) 2a fase: drogas menos tóxicas:antimoniais trivalentes { tartarato de Na e Sb(+3), estibofeno, anti-hiolimina 3a fase: muito menos tóxicas estibogluconato de sódio antimoniato de meglumina MECANISMO: inibição metabolismo (glicólise e oxi dação dos ácidos graxos ( ATP) CINÉTICA: Vd = 0,22L/Kg  acúmulo t1/2 2 fases - 2hs e 33 a 76 hs TOXICIDADE: dor (local da injeção) e musc tardia, rigidez articular, sintomas TGI, ECG inv onda T(isquemia), prolong Q-T(arritmias)

21 ácido tetraidrofólico aminoácidos purinas timidilatos
Mamíferos bactérias 2-amino-4-hidroxil-6-hidroximetil-pteridina diidropteroato sintetase   PABA SULFONAMIDAS (-)  ácido fólico ácido diidropteróico  diidrofolato sintetase   ác glutâmico   ácido diidrofólico ácido diidrofólico  METOTREXATO TMP   (-)seletiv mamíf) (-) seletiv bact)    diidrofolato redutase     (- )seletiv protoz-plasm, tox)   PIRIMETAMINA    ácido tetraidrofólico    aminoácidos purinas timidilatos    proteínas DNA, RNA DNA

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23 MODIFICAÇÕES = + de 200 compostos

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25 ALCALÓIDES DA QUINA/CINCHONA
FÁRMACOS ANTIMALÁRIA INSETICIDAS  DDT - organoclorados, mecanis ?  Estimul inespecífico SNC- convulsões (antag GABA,  tempo abertura canais Na, Ca, inib efluxo K,    potencial repouso membrana   limiar excitabil  mosquitos (resistência) ALCALÓIDES DA QUINA/CINCHONA QUININA/QUININO * incas (América do Sul, Perú)  casca de árvore “ Kinia” - (casca, cortiça) * Linné (botânico)  Cinchona ledgeriana 1º registro escrito monge Agostiniano  Calancha 1633  Lima (Perú) 1639  Espanha “uma árvore, que chamam “árvore da febre”, e sua casca, da cor de canela, é transformada em pó com o uso de duas moedas de prata e dada como bebida para curar as “febres e terçãs (malária)”; têm produzido resultados miraculosos em Lima”

26 “pó dos jesuítas” “Cortex Peruanus”
1638  tratam “paludismo”  Anna del Cinchón (condessa - esposa do vice-rei do Perú)  “pó da condessa” febre (Europa - carregam p/ Espanha)  jesuítas  importadores e distribuidores “pó dos jesuítas” Roma  Cardeal de Lugo  “pó do cardeal” “casca do cardeal” 1677 reconhecimento oficialFarmacopéia de Londres “Cortex Peruanus” 1820  Peletier & Caventou  isolam de alcalóides  mais de 20 QUININA/QUINIDINA isômeros CINCHONINA/CINCHONIDINA ópticos estrutura complexaencarece sínteseproduto natural derivados (semi)sintéticos   eficácia   toxicidade

27 TOXICIDADE  CINCHONISMO
MECANISMO: “veneno protoplasmático geral” ação anestésica local irritante local dor gástrica  vo dor local  im, sc trombose (lesão íntima)iv - “secar veia varicosas” inibição mobilização Ca+2 (músculo estriado)  compostos reativos  complexo DNA/RNA  ESQUIZONTICIDA ERITROCITÁRIO/GAMETOCIDA  importância na resistência a cloroquina e outras  importância nos casos graves  resistência  + tetraciclina pirimetamina - sulfadoxina sulfonas (DAPSONA) OMS  DIVISÃO DE MALÁRIA DOS CENTROS DE CONTROLE DE DOENÇAS TOXICIDADE  CINCHONISMO dose oral fatal: 2-8g; doença ativa  depuração, Vd zumbido, vertigem,  audição, fotofobia, diplopia, percepção cores, cegueira noturna, redução campo visual, escotomas, cefaléia, náuseas (vômitos, dor abdominal, diarréia), rubor, prurido, febre, dispnéia, vasodilatação (calor/rubor/sudorese), hemólise..... lesão renal .... hipotensão taquicardia

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29 FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS
QINGHAOSU ARTEMISININA Þ extrato da Artemísia ( v.o. ou i.m.) Artesunato Þ derivado hidrossolúvel ( i.v. ou i.m.) Artemeter Þ ( v.o. ou i.m.) Þ esquizonticida sangüíneo Þ ataques agudos Mecanismo Þ explosão do parasita Não há resistência......

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