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Major Histocompatibility Complex (MHC) Complexo Principal de Histocompatibilidade –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade.

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1 Major Histocompatibility Complex (MHC) Complexo Principal de Histocompatibilidade –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos

2 Importância do MHC Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças

3 Major Histocompatibility Complex Resposta imune: Ligam-se a peptídeos reconhecidos pelos LT Transplantes: envolvidos na rejeição Doenças: Alguns marcadores MHC estão envolvidos com a pré- disposição ao desenvolviemnto de doenças auto-imunes

4 Classe-I: Expressos em todas as células nucleadas. Classe-II : Expressos nas células apresentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos e Linfócitos B) Expressão diferencial dos antígenos MHC Um peptídeo deve estar associado a um MHC do indivíduo, pois, do contrário, a resposta imune não vai ocorrer.

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7 Aspectos do MHC Moléculas MHC são ligadas à membrana celular. O reconhecimento pelos LT requer um contacto célula-célula. Peptídeos do citosol associam-se a MHC classe I e são reconhecidos pelos LTc. Peptídeos de vesículas associam-se a MHC classe II e são reconhecidos pelos LTh.

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9 Cada molécula de MHC tem somente um único sítio ligante. Assim, diferentes peptídeos (antígenos) podem se ligar a uma mesma molécula de MHC, mas somente um de cada vez (ligação degenerada).

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11 Aspectos do MHC (contin.) Citocinas (especialmente interferon-γ) podem aumentar o grau de expressão de MHC. Alguns vírus podem diminuir o grau de expressão de MHC. Alguns tecidos possuem graus de expressão diferenciados de MHC.

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13 Os genes do MHC humanos Cromossomo 6

14 MHC classe II MHC classe IIIMHC classe I

15 Os genes do MHC humanos Cromossomo 6 humano (braço curto)

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17 Polimorfismo dos antígenos MHC (baseado no fenótipo)

18 A hereditariedade e codominância dos genes MHC José Maria Tiago Lucas João Sara Alelos para os genes MHC são co-dominantes. Cada produto gênico MHC é expresso na superfície celular das células nucleadas do indivíduo.

19 Crossing over resultando em novos haplótipos

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21 Barreiras genéticas ao transplante Autólogo: no mesmo indivíduo (autoenxerto) Isólogo: entre indivíduos geneticamente idênticos (isoenxertos) Homólogo: entre indivíduos da mesma espécie (aloenxertos) Heterólogo: entre indivíduos de espécies diferentes (xenoenxertos) Autólogo: no mesmo indivíduo (autoenxerto) Isólogo: entre indivíduos geneticamente idênticos (isoenxertos) Homólogo: entre indivíduos da mesma espécie (aloenxertos) Heterólogo: entre indivíduos de espécies diferentes (xenoenxertos)

22 Inflamação lise ADCC lise IL2, IFN TNF, NO 2 IL2, IL4, IL5 IL2, TNF, IFN rejeição Mecanismos de rejeição de transplantes

23 Immunosuppressive agents application(s)mode of actionagent corticosteroids, prednisone anti-inflammatory, altering T-cell and PMN traffic organ transplant, hypersensitivity, autoimmunity rapamycin Inhibition of T cell activation by IL-2 organ transplant cyclosporine, ticrolimus inhibition of IL-2 production by T cells organ transplant, Tempo de rejeição tipo de rejeição tempo causa crônica Meses-anos Causas pouco definidas: reatividade cruzada de anticorpos; imune complexos, baixa reatividade celular, tolerância imunológica, doenças recorrentes acelerada dias Reativação de células T sensibilizadas (resposta secundária) aguda dias- semanas Ativação primária de células T hiperaguda minutos- horasanticorpos anti-doador preformados, e complemento

24 Estrutura do MHC Classe I NH 2 Aloantigênicos sítios CHO NH 2 COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma NH 2 Duas cadeias polipeptídicas, uma longa cadeia α e uma cadeia β curta denominada β2 microglobulina

25 Estrutura do MHC Classe I NH 2 Sítios Aloantigênicos CHO NH 2 COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma NH 2 Região ligante de peptídeos – uma fenda formada de domínios α1 e α2 da cadeia α

26 Estrutura do MHC Classe I NH 2 Sítios Aloantigênicos CHO NH 2 COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma NH 2 Região imunoglobulina- like – altamente conservada domínio α3 – sítio de ligação nos linfócitos T CD8.

27 Estrutura do MHC Classe I NH 2 Sítios Aloantigênicos CHO NH 2 COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma NH 2 Região transmembrânica– vários aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana

28 Estrutura do MHC Classe I NH 2 Aloantigênicos sítios CHO NH 2 COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma NH 2 Região citoplasmática – contém sítios de fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto

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30 Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH 2 COOH α1 α2β2 β1 Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de tamanhos iguais

31 Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH 2 COOH α1 α2β2 β1 Região ligante de peptídeos- uma fenda formada por domínios α1 e β1 das cadeias α e β: sítio de polimorfismos

32 Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH 2 COOH α1 α2β2 β1 Região imunoglobulina- like – altamente conservada domínios α2 e β2 – β2 é o sítio ligante de CD4 nos linfócitos T.

33 Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH 2 COOH α1 α2β2 β1 Região transmembrânica– fileira de aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana;

34 Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH 2 COOH α1 α2β2 β1 Região citoplasmática – contém sítios para fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto.

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36

37 HLA e associação a doenças


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