Hormônios Pancreáticos

Apresentação em tema: "Hormônios Pancreáticos"— Transcrição da apresentação:

1 Hormônios Pancreáticos
PCI Endócrino – Medicina Principais hormônios pancreáticos envolvidos no metabolismo energético: Insulina Glucagon A função principal destes hormônios é modular a disponibilidade de moléculas energéticas, atuando em diversos tecidos e influenciando a atividade de diversas enzimas do metabolismo energético.

2 PCI Endócrino – M3 Glucagon Hormônio peptídico com 29 aminoácidos produzido nas cels  do pâncreas endógeno. A sinalização intracelular ocorre por aumento nos níveis intracelulares de AMPc. Glucagon Sinalização intracelular:

3

4 GIP – peptideo de 42 aminoácidos
GLP1 – peptídeo de aminoacidos proglucagon Fig. 2. Schematic representation of proGIP and proglucagon. GIP is a single 42-amino acid peptide derived from the post-translational processing of proGIP by PC1/3 in enteroendocrine K cells. It is the only functional proGIP product in all species examined to date, and there is a greater than 90% amino acid identity between human, rat, murine, porcine, and bovine sequences. GLP-1 is a post-translational cleavage product of the proglucagon gene by PC1/3 in enteroendocrine L cells and GLP-1 (7-36) amide is a major form of circulating biologically active GLP-1 in humans. In mammals, proglucagon is expressed in pancreas, enteroendocrine L cells, brain, and taste cells with an identical mRNA transcript in each tissue. Fish and bird proglucagon mRNA in pancreas and liver, however, have different 3′-ends because of differential splicing upon pancreatic expression. The Xenopus laevis proglucagon gene encodes three unique GLP-1-like peptides, each with insulinotropic properties that are capable of activating the human GLP-1R, and one of which seems more potent than human GLP-1 (Irwin et al., 1997).

5 Elemento responsivo a AMPc
Mecanismos de Síntese e Secreção de Glucagon P NFATp CREB IRE HNF-3β enhancers (ativadores da expressão gênica) da região promotora do gene de glucagon CRE G3 G2 G4 G1 Elemento responsivo a AMPc Molécula Mecanismo Ação Glicose plasmática, aminoácidos livres -Glut/Glicoquinase (sensor de glicose) -Regulam a amplitude do pulso de liberação de glucagon catecolaminas -AMPc, PKA, Ca2+ -Aumento da síntese via CREB Aminoácidos (arginina) -Ca2+ /calmodulina (fosfatase calcineurina) -Ca2+ /calmodulina quinase -Aumento da síntese via HNF-3β e NFATp; Insulina -Receptores de insulina na céls /PI3K -Diminuição da síntese via IRE

6 Fosfatase calcineurina
REGULAÇÃO POSITIVA DA SÍNTESE E SECREÇÃO DE GLUCAGON Ca 2+/calmodulina kinase Ca 2+ CREB - P AMPc PKA Fosfatase calcineurina NFATp CRE + HNF-3β G2 alternativamente defosforilados migram para o núcleo

7

8

9

10 Controle hormonal da síntese/degradação de glicogênio
PCI Endócrino – Medicina Controle hormonal da síntese/degradação de glicogênio Insulina Glucagon

11 Reações da síntese/degradação de glicose
PCI Endócrino – Medicina Insulina Glucagon

12 Glicólise X Gliconeogênese
PCI Endócrino – M3 Glicólise X Gliconeogênese Pi Insulina Glucagon

13 Efeito do Glucagon na lipólise
PCI Endócrino – M3 Efeito do Glucagon na lipólise 1. Interação glucagon x receptor na membrana do adipócito. 2. Estimulação da adenilato ciclase e aumento nos níveis intracelulares de AMPc. 3. Ativação da PKA e fosforilação da lipase hormônio-sensível. 4. Fosforilação da perilipina, presente na superfície das gotículas lipídicas. 5. Clivagem do TAG pela lipase hormônio-sensível. 6. Liberação de ácido graxos que são transportados na corrente circulatória.

14 Processamento da insulina
PCI Endócrino – Medicina

15 Moléculas Envolvidas na Síntese e Secreção de Insulina
Substancia Mediadores Mecanismos Efeito Glicose Canais de KATP sensíveis ATP , Ca++  secreção Malonil Coa, ATP  Acil Coa cadeia longa ERC Exp gênica  síntese Ácidos graxos livres K+  Polipeptideo inibitório gástrico (GIP)  Aminoácidos (arginina, alanina e glicina) Canais transportadores de aminoácidos Despolarização por Na+ e arginina+ secreção GLP-1 AMPc Ca++ transcriçao e secreçao; GLUT2; céls  (diminuem apoptose)

16 Metformina (droga hiperglicemiante)

17 K+

18 a membrana sem a participação do canal de KATP
Alanina, Glicina e arginina estimulam a secreção de insulina despolarizando a membrana sem a participação do canal de KATP

19 Protein meal

20 glicose GIP ? GLP1 PTN G Adenilato ciclase glicoquinase -P PLC ATP/ADP
célula β PTN G Adenilato ciclase glicoquinase AMPc -P glicólise PLC ATP/ADP epac2 canais de K+ IP3 + DAG RE PKC Ca++ P PTN dos grânulos secretórios insulina exocitose

21 profa. Georgia Atella, PCI - Endócrino
Fig. 1. Schematic representation of incretin secretion and action. GIP and GLP-1 are secreted after food ingestion, and they then stimulate glucose-dependent insulin secretion. Once released, GIP and GLP-1 are subject to degradation by DPP4 on lymphocytes and on endothelial cells of blood vessels. The red cells in the islets are insulin-containing (β) cells and the green cells are glucagon-containing (α) cells. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment Kim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.

22

23 The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment
Kim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.

24 Perspectives in Diabetes Epac: A New cAMP-Binding Protein in Support of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor–Mediated Signal Transduction in the Pancreatic –Cell George G. Holz

25 Mecanismo de liberação de insulina mediado por GLP1
+ tolbutamida Epac – AMPc binding protein

26

27

28 profa. Georgia Atella, PCI - Endócrino
adipocina com ação insulinomimética, (produzida notecido adiposo visceral)

29

30 Características dos Transportadores de Glicose e Locais de Expressão
Km (Mm) Distribuição Características GLUT - 1 1-2 Ampla distribuição, alta concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio Transportador constitutivo GLUT - 2 15-20 Rim, intestino delgado, fígado, pâncreas e células  Hipotálamo Transportador de baixa afinidade, sensor de glicose GLUT - 3 10 Neurônios e placenta Transportador de alta afinidade GLUT - 4 5 Músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo Transportador dependente de insulina GLUT - 5 11 Intestino delgado, sptz, rim, cérebro, adipócitos e músculo Transportador de frutose, afinidade muito baixa para glicose

31 Efeito da insulina nos transportadores de glicose

32 AMPK

33

34

35

36

37

38 PKB ligada ao PIP3 é fosforilada, tornando-se ativa
IRS-1, fosforilada pelo receptor da insulina, ativa PI-3K, PI-3K converte PIP2 em PIP3 PKB ligada ao PIP3 é fosforilada, tornando-se ativa PKB estimula a movimentação do transportador da glicose Glu T4 da membrana de vesículas internas para a membrana plasmática, aumentando a captação de glicose A glicogênio sintase (GS) fosforilada pela GSK3 fica na sua forma inativa e não sintetiza o glicogênio. A forma fosforilada da GSK3, também a torna inativa, deste modo a GS permanece ativa A síntese do glicogênio a partir da glicose é acelerada

39 Resistência a insulina
Ácidos graxos livres DG PKC  IRS1-P (residuo de serina) PI3K Translocação de GLUT

40 Efeitos da insulina Glicose Glicose 6-P Piruvato Acetil CoA
Hepatócito Adipócito Glicose Glicose 6-P Piruvato Acetil CoA Malonil CoA Glicoquinase Piruvato desidrogenase Ácido graxo VLDL Acetil CoA carboxilase NADPH A via das pentoses estará ativada! Lipoproteína lipase TAG Insulina Glucagon