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Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico Repercussões relacionadas ao controle e tratamento Rafael Stelmach.

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2 Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico Repercussões relacionadas ao controle e tratamento Rafael Stelmach

3 Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos "MOCINHO ou BANDIDO?"

4 Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos MOCINHO ("Skywalker") –ß2 ação curta: alívio –ß2 ação prolongada Manutenção Associação CI: papel antiinflamório –Tratamento "ouro" asma persistente

5 Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos BANDIDO ("Dart Wader") –ß2 curta (Fenoterol) uso regular: 2 jatos 4xdia = 70% pacientes perderam controle (vs. demanda) Sears M Lancet 1990 Retirado mercado Nova Zelândia: 50% mortalidade por asma Crane J Lancet 1989 –ß2 longa (Salmeterol) mortlidade afro-americanos (Smart) Nelson HS Chest 2006 AVISO FDA - Salmeterol

6 Mecanismos Efeitos Adversos ß2 adrenérgicos??? Efeitos paradoxais intracelulares –ativação exagerada Receptor ß2 Down Regulation: – > uso = < efeito –faltam evidências: maior tolerância = menor controle asma Piora do processo inflamatório –> citocinas = < efeito BD (vide) Ausência esteróide inalado –perda de função pulmonar (vide)

7 Inflamação: PD15 salina. Efeito tratamento placebo vs. droga única vs associação. Média e erro padrão (nível 5%) Aldridge RE AJRCCM 2000 placebo terbutalina budesonida associação

8 Inflamação: % Eosinófilos escarro. Efeito Tratamento. Media, interquartile percentis e "outliers" *P = diferente de Placebo, * T = diferente de Terbutalina, * B= diferente de Budesonida, * C = diferente de associação, p < Aldridge RE AJRCCM 2000 placebo terbutalina budesonida associação % eosinófilos

9 ß2 Adrenérgicos vs piora Função Pulmonar Wraight JM Respirology 2004

10 Ciclo Vicioso/Pernicioso Inflamação Controle Uso β2 Down Regulation Morbidade MORTE Uso Irregular esteróide

11 Efeito deletério geneticamente determinado??? 1993: Nove polimorfismos diferentes Receptores ß2 –In vitro: resistência relativa a desenbilização e down regulation –Substituição amino acidos receptor posição 16 Glicina (Gly) por Arginina (Arg) –Arg-Arg/Arg-Gly posição 27 Ac Glutâmico (Glu) por Glutamina (Gln) –Gln-GLn/Glu-Gln combinação de ambas: Arg16-Gln27 Green Biochemistry 1994

12 Efeito deletério geneticamente determinado??? 2006: 49 polimorfismos diferentes Relevância in vitro polimorfismo Receptores ß2 –Frequência alteraçõe posições 16 e 27 está relacionada a etnia Afro-Americanos = grupo risco efeitos com β2 agonista Nelson HS Chest 2006 Efeito in vivo = depende da presença de catecolaminas endógenas (atenua efeito) ou β2 agonistas exógeno (exacerba efeito) no longo prazo Não há correlação definitiva com asma clínica, ATÉ O MOMENTO Small KM Annu Ver Pharmacol Toxicol 2003

13 Genética vs. Epidemiologia e Clínica Mensagem Principal: –Podem ser responsáveis pela persistência da asma em indivíduos susceptíveis da infância para idade adulta Hall IP Lancet 2006 –Genótipo Arg16 é um marcador importante de desfechos adversos no tratamento crônico com beta agonistas Tolerância? Outros mecanismos? Israel E Lancet 2004 & Wechsler ME AJRCCM 2005

14 ALBUTEROL PLACEBO TRATAMENTOWASHOUT PFE MATINAL l/m tempo (sems) Israel E Lancet 2004

15 148 pacientes controlados Triancinolona 400 g 2x/dia Salmeterol 50 g 2x/dia 71 - tratamento mantido 71 - redução dose CE de 50% 66 retirada do CE SLIC Trial (NIH). SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285: tratamento mantido 8 semanas

16 Redução de CERetirada de CE Falência de tratamento % Falência de tratamento (semanas) 816 2,8 8,3 13,7 46,3 SLIC Trial (NIH). SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285: Redução Mantido Grupo Arg-16 declínio de PFE médio que não ocorreu nos Gly-16 Homozigotos e Arg-Gly heterozigotos

17 Exacerbations over previous 6 months Step 2 Gly16Gly70 (64%)40 (36%)110 1,281(p = 0,163) Arg16Gly93 (64%)53 (36%)146 Arg16Arg24 (52%)23(49%)47 Total Step 3Gly16Gly24 (67%)12 (33%)362,168(p = 0,023) Arg16Gly24 (56%)19 (44%)43 Arg16Arg4 (31%)9 (69%)13 Total Exacerbações 6 meses anteriores BTS step*GenotipoTotalOR(p) NãoSim *BTS steps: step 1 = salbutamol alivio; step 2 = step 1 + CI regular; step 3 = step 2 + ß2 agonista longa duração regular; step 4 = step 3 + montelucaste. n=546 Idade: 10,2 (3,8) anos Palmer CN Thorax 2006

18 Farmacogenética vs. Asma Fenótipo difícil controle? Asma neutrofílica ou asma resistente a esteróide: outra doença? –Farmacogenética pode explicar –Não só de Receptores β2 adrenérgicos, mas de todas as classes farmacológicas Weiss ST, Pharmacogenomicst 2006 Receptores β2 adrenérgicos –Genótipo pode ser uma marcador dos pacientes que perdem o controle com uso crônico dos β2 adrenérgicos Reisman RE J Allergy 1970

19 Farmacogenética β2 adrenérgicos Aplicação prática Genótipo ainda não pode ser usado preditor de reposta Marcador daqueles que pioram com seu uso Asma grave que não melhora com β2 adrenérgicos: pesquisar presença Arg 16 Asma leve e moderada: o abuso de β2 adrenérgicos (comum na prática) pode agravar o quadro clínico: CIRCULO VICIOSO β2 adrenérgicos: nem sempre mais é melhor!

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