TIREÓIDE.

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1 TIREÓIDE

2 TIREÓIDE

3 TIREÓIDE HISTOLOGIA formada por folículos esféricos, revestidos por um epitélio de células cubóides (células foliculares tireoideanas). No interior de cada folículo encontra-se o colóide envolto pelo estroma glandular, que contém a microvasculatura e as células intersticiais, entre elas, as células parafoliculares (células medulares C).

4 O CICLO DO IODO Iodo (iodeto): alimentos e da água.
Ingestão (OMS): 150µg/dia. Ingestão < 50µg/dia: hipotireoidismo e bócio 500µg de iodeto absorvidos no TGI  115µg/dia (captados pela tireóide) parte armazenado na TG do colóide e cerca de 75µg/dia liberado nos HT Eliminação do I: urina e em menor escala pelas fezes.

5 SÍNTESE DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Iodeto captado pela bomba de iodeto-carreador Na/I na membrana basal da cel tireoideana, gl salivares e mucosa gástrica TPO + sistema de formação do peróxido de hidrogênio(NADPH oxidase) oxidam o I- a I orgânico e fazem sua ligação covalente aos resíduos tirosil da TG (organificação) formando MIT, DIT, T3 e T4. Hormônios tireoideanos sintetizados e armazenados na tireoglobulina (glicoproteína), a qual é degradada para liberar os HT na circulação.

6 ETAPAS DA SÍNTESE E LIBERAÇÃO DOS HT
Captação do iodeto  Oxidação e organificação do iodeto (Iodotirosinas -MIT e DIT) Acoplamento das iodotirosinas (Iodotironinas -T3 e T4) Proteólise da tireoglobulina (liberação os HT)

7 SÍNTESE DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
O principal produto da reação de acoplamento é a molécula de tiroxina (T4). O T3 representa cerca de 1/5 dos hormônios finais. Armazenamento da Tireoglobulina A tireóide armazena nos folículos grande quantidade de HT, suficiente para suprir as necessidades por 2 a 3 meses.

8 LIBERAÇÃO DOS HT A superfície apical das CT emite pseudópodos que englobam pequenas porções de colóide que penetram no ápice da célula. As vesículas com colóide unem-se aos lisossomas cujas proteinases digerem as moléculas de TG, liberando T3 e T4 Os HT difundem-se através da camada basal da CT para o interior dos capilares circulantes.

9 Célula Folicular Tireoideana
(a) apical vessel of cell; (e) retículo endosplasmático (d) gotículas de colóide; (v) microvilosidades; (r) ribossomos e retículo endoplasmático (g) Aparelho de Golgi (m) mitochondria; (p) membrana plasmática; (c) células capilares (n) núcleo; (b) membrana basal (o) “poros” nas células endoteliais.

10 LIBERAÇÃO DOS HT Cerca de ¾ da tirosina iodetada na TG permanece com MIT e DIT MIT e DIT também são liberadas da Tg, mas não são secretadas no sangue. Seu iodo é clivado pela enzima desiodinase, tornando esse I disponível para nova formação de HT.

11 SECREÇÃO DIÁRIA DOS HT 93% de tiroxina (T4) 7% de triiodotironina (T3)
Nos poucos dias subseqüentes, cerca da metade do T4 por lenta desiodetação é transformado em T3 Assim, o hormônio finalmente liberado e utilizado pelos tecidos é ao T3.

12 TRANSPORTE DOS HT HT encontram-se ligados às PTNS plasmáticas (99.96% do T4 e 99,6% do T3). PTNS carreadoras (produzidas no fígado) : TBG – globulina ligadora de tiroxina (70%) , TBPA – pré-albumina ligadora de tiroxina (10%) e à albumina (15% ). T3 e T4 plasmáticos: refletem muito mais a fração ligada do que a livre. Fração livre: é a única metabolicamente ativa e regula seus níveis pelo eixo hipotálamo-hipofisário.

13 TRANSPORTE DOS HT Devido à alta afinidade do T4 à TBG, metade do T4 no sangue só é liberado para as células a cada 6 dias, enquanto a metade do T3 é liberada para as células em cerca de 1 dia. condições que afetam os níveis plasmáticos das PTNS carreadoras podem alterar significativamente os níveis de T3 e T4 totais. ↑ TBG ↑ as concentrações de HT na forma ligada e reduz, inicialmente, a concentração das formas livres.

14 TRANSPORTE DOS HT O eixo hipotálamo-hipófise-tireóide se encarrega de manter as formas livres no valor da normalidade. O resultado deste equilíbrio será um pronunciado aumento do T4 total sem alterar o T4 livre. Ao entrarem na célula tecidual, tanto o T4 como o T3, ligam-se às proteínas intracelulares (T4 mais fortemente que o T3). Ambos os hormônios são novamente armazenados nas célula-alvo, e utilizados no decorrer de dias ou semanas.

15 O CICLO DO IODO E A SÍNTESE HORMONAL

16 AÇÃO DOS HT( INÍCIO LENTO E DE LONGA DURAÇÃO)
Tiroxina (T4) Injeção de elevadas quantidades de T4 no sangue Observa-se um longo período de latência (nenhum efeito em 2 a 3 dias, valor máximo de atividade em 10 a 12 dias e a partir daí, diminuição do efeito). Sua meia-vida é de cerca de 15 dias e parte da atividade persiste (6 semanas a 2 meses).

17 AÇÃO DOS HT (INÍCIO LENTO E DE LONGA DURAÇÃO)
Triiodotironina (T3) As ações do T3 ocorrem 4 vezes mais rapidamente que o T4. Período de latência de 6 a 12 horas, atividade celular máxima dentro de 2 a 3 dias. Liga-se mais avidamente que o T4 às células-alvo. Ação prolongada dos HT (deve-se a sua ligação às PTNs plasmáticas e teciduais seguidas por sua lenta liberação).

18 METABOLISMO DOS HT Presente no fígado, rim e musculatura esquelética
Desiodinase tipo 1(5’desiodinase I) Presente no fígado, rim e musculatura esquelética Converte T4 em T3 (substitui o I por H na posição 5’ do anel externo do T4) A maioria do T3 circulante (cerca de 80%) é proveniente da conversão periférica de T4 em T3. O T3 é o principal responsável pelo efeito fisiológico dos HT, por ter uma potência de ação superior à do T4.

19 METABOLISMO DOS HT Desiodinase tipo 1(5’desiodinase I) A inibição desta enzima, como ocorre no hipotireoidismo, em qualquer doença grave e pelo uso de algumas drogas (GC, PTU, propranolol, amiodarona, ácido iopanóico, hipodato) causam uma queda imediata no nível de T3. Hipertireoidismo: esta enzima é estimulada, explicando os altos níveis de T3 nesta síndrome ( em relação aos de T4)

20 Drogas que inibem a Desiodase tipo I ( T3 e ↑ rT3)
Inibem a desiodinase Tipo I ( T3 total, ↑ rT3) Doença grave (“Síndrome do eutireóideo doente) Hipotireoidismo Uso de drogas:Propiltiouracil (PTU), propranolol, corticóide, amiodarona, Ipodato, ácido iopanóico

21 METABOLISMO DOS HT 35% é convertido em T3
Nem todo T4 é convertido em T3 !! 35% é convertido em T3 45% é convertido em T3 reverso pela desiodinase tipo 3 Desiodinase tipo 2 (5’-desiodinase II) Presente no SNC, hipófise anterior e tecido adiposo, sendo responsável pela conversão do T4 em T3 nestes tecidos.

22 METABOLISMO DOS HT Desiodinase tipo 3 (5-desiodinase) Converte T4 em T3 reverso- (desiodação do anel interno) O T3 reverso é um composto inativo e é degradado pela desiodinase 1 (5’desiodinase) . Atividade dessas enzimas Controlada por diversos fatores (estado nutricional, doenças sistêmicas, entre outros).

23 METABOLISMO DOS HT Metabolização hepática dos HT
conjugados com glicuronídeos e sulfatos, seus metabólitos são eliminados, sendo pequena parte reabsorvida pela circulação entero-hepática.

24 VIAS DE METABOLIZAÇÃO DOS HT

25 Regulação da Síntese e Secreção do TSH (DA: dopamina; SS: somatostatina; -AD: vias adrenérgicas).

26 Regulação da Síntese e Secreção do TSH
Outras substância que regulam o TSH Aumentam a secreção de TSH Noradrenalina, serotonina e histamina Estrógenos e andrógenos Diminuem a secreção de TSH Glicocorticóides Excitação e ansiedade ( agudamente a secreção de TSH via estimulação simpática adrenérgica) ,

27 REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDEA EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-TIREÓIDE
núcleos supra-óptico e supra-ventricular sintetizam e liberam TRH o qual estimula a síntese e liberação de TSH. TSH: glicoproteína composta por 2 subunidades: alfa e beta. A subunidade alfa é comum aos outros hormônios glicoproteicos (LH, FSH, e hCG), enquanto a beta é responsável pelo efeito hormonal específico.

28 REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDEA EIXO HIPOTÁLAMO – HIPÓFISE – TIREÓIDE
TSH Ë liberado de forma pulsátil (a cada 2 horas), com ritmo circadiano e níveis séricos máximos entre 0h e 4h. Tal pico não se relaciona com o sono. O gerador de pulso é o próprio hipotálamo. O TSH se liga ao seu receptor na membrana da célula folicular estimulando o sistema Proteína G/adenilciclase/ AMPc.

29 REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDEA
Idade Não tem um maior efeito no TSH sérico exceto nas idades extremas Existe um marcado aumento no TSH em neonatos com pico nas 1ª poucas horas após o nascimento, retornando a níveis normais em poucos dias É pensado ser conseqüência de acentuada redução da temperatura ambiental ao nascimento

30 REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDEA
Idade TSH em pacientes aparentemente eutiroideos > 70 anos podem estar algumas vezes reduzidos, embora geralmente isto possa indicar um achado patológico de tireotoxicose endógena ou exógena.

31 EFEITOS DO TSH NA TIREÓIDE
Efeito trófico Promove a hipertrofia das células foliculares, que se tornam mais cilíndricas e volumosas, bem como um aumento na vascularização da glândula Estímulo à síntese dos hormônios tireoideanos Aumenta a produção do carreador Na/I, de TPO e da tireoglobulina

32 EFEITOS DO TSH NA TIREÓIDE
Estímulo à liberação do HT ↑ a reabsorção do colóide contendo a tireoglobulina iodada → ↑ a atividade lisossômica→ > taxa de hormônio liberado e secretado (T3 e T4). T4 nos neurônios hipotalâmicos e nos tireotrofos, converte-se em T3, por ação de uma 5’desiodinase tipo 2 . O T3 inibe a liberação de TRH e a secreção hipofisária de TSH por retroalimentação negativa. Assim, os HT regulam sua própria produção.

33 MECANISMO DE AÇÃO DOS HT
Mecanismo de ação dos HT dá-se por via receptor nuclear HT penetra no citoplasma das células-alvo (por difusão passiva ou por carreadores específicos na membrana plasmática). Acredita-se que o T4 seja um pró-hormônio, sendo então convertido em T3-o hormônio ativo.

34 MECANISMO DE AÇÃO DOS HT
Ligação ao Receptor O T3 penetra no núcleo da célula onde encontra e se liga ao seu receptor específico TR. O complexo T3-TR se liga a uma porção do DNA nuclear, nomeada elemento de resposta ao HT (TRE), promovendo aumento ou diminuição da atividade da RNA polimerase sobre um ou mais genes responsivos.

35 MECANISMO DE AÇÃO DOS HT
A interferência sobre a transcrição desses genes acaba por regular a síntese de algumas proteínas que, em última análise, serão as responsáveis pelo efeito hormonal na célula.

36 MECANISMO DE AÇÃO DOS HT

37 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Estimulam a calorigênese  o consumo de oxigênio e a produção de calor em todos os tecidos menos cérebro, baço e testículos. Metabolismo dos carboidratos captação de glicose pelos tecidos periféricos,  glicogenólise, gliconeogênese e a degradação de insulina Metabolismo lipídico lipólise (inibe a fosfodiesterase, responsável pela degradação do AMPc, ocorrendo maior gasto energético)

38 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Estimulam a síntese e degradação do colesterol ↑ a atividade da enzima  -metilglutaril Co A-redutase ↑ a atividade da 7 -hidroxilase que ↑ a degradação do colesterol, via ↑ dos receptores de LDL nos hepatócitos A degradação acaba sobrepondo a síntese

39 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Metabolismo protéico  Proteólise Metabolismo Ósseo  Absorção de cálcio /  a reabsorção óssea (mobilização de cálcio pelo esqueleto) Ação direta no miocárdio  dos receptores beta adrenérgicos : efeito inotrópico e cronotrópico positivo  débito sistólico e frequência cardíaca. Vasodilatação

40 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Estímulo do Sistema Nervoso Central (SNC) Rapidez de raciocínio e maior capacidade de concentração Atividade neuromuscular Estimula reflexos tendinosos e a capacidade de contração muscular (receptores beta na musculatura esquelética) Aumenta a sensibilidade da reação catecolamina- receptor

41 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Estimulam a eritropoiese ↑ produção de eritropoietina (pelo ↑ do consumo de oxigênio), mas como há ↑ paralelo da volemia o hematócrito é normal Vitaminas Convertem caroteno em Vitamina A ↑ a síntese de enzimas e necessitam das coenzimas (vitaminas principalmente hidrossolúveis) para sua ação

42 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Trato Gastrointestinal ↑ a motilidade da musculatura lisa Função reprodutora Irregularidades menstruais,  do fluxo menstrual, que pode cessar,  da fertilidade e ↑ do risco de abortamentos. LH e FSH geralmente são normais, mas os ciclos são geralmente anovulatórios.

43 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Função reprodutora Há maior conversão dos andrógenos à estrógenos. O estímulo da produção de estrógenos a partir de andrógenos parece ser o responsável pela presença de ginecomastia, encontrada em 10% dos tireotóxicos e pela irregularidade menstrual nas mulheres.

44 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Crescimento e desenvolvimento Imprescindíveis para o crescimento e maturação celular, principalmente nas crianças Carência: mal formação óssea, pequeno crescimento, retardo mental pela pequena maturação celular e pequeno tamanho cerebral. Excesso: ↑ a síntese e o nº de receptores para o GH.

45 AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Desenvolvimento fetal 11ª semana: o eixo H-H-T começa a funcionar produzindo HT fundamental para o crescimento, desenvolvimento cerebral e maturação óssea. Hipotireoidismo fetal e congênito leva a síndrome do cretinismo (retardo mental e nanismo).

46 EFEITOS METABÓLICOS DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
 da sensibilidade da reação catecolamina – receptor  do consumo de O2 pelos tecidos  Captação de glicose pelos tecidos periféricos  lipólise Estimula a síntese e  degradação de insulina

47 EFEITOS METABÓLICOS DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
 Absorção de cálcio/  Mobilização de cálcio do esqueleto Ação direta no miocárdio Vasodilatação periférica Estímulo SNC

48 AUTO-REGULAÇÃO TIREOIDEANA PELO IODO
A tireóide mantém relativamente constante sua produção hormonal Depleção de Iodo: a captação é aumentada pelo estímulo à bomba Na/I e síntese preferencial de T3 ( a proporção T4/T3 <20:1) Excesso de iodo: organificação é inibida, efeito chamado Wolff-Chaikoff, que pode causar uma queda real na produção hormonal.

49 AUTO-REGULAÇÃO TIREOIDEANA PELO IODO
Indivíduos normais Mecanismo fisiológico de escape, evitando que a ingestão excessiva de iodo provoque hipotireoidismo. Pacientes com doenças auto-imunes O efeito Wolff-Chaikoff é mais pronunciado,pois o escape é abolido. Na tireoidite auto-imune latente uma ingestão excessiva de iodo, uso de amiodarona, contrastes iodados podem desenvolver hipotireoidismo.

50 AUTO-REGULAÇÃO TIREOIDEANA PELO IODO
Efeito Jod-Basedow Em regiões de baixa ingestão de I, alguns pacientes com doença de Graves, BMN ou nódulo tireoideano autônomo só irão desenvolver hipertireoidismo quando expostos a suplementos ou drogas contendo iodo

51 Condições que afetam as PTNS carreadoras (TBG)
Aumentam a TBG (↑ T4 total, T4 L N) Estados hiperestrogênicos: Gravidez, Estrogenioterapia e Cirrose hepática Hepatite infecciosa aguda Uso de heroína, metadona Uso de clofibrato Congênita (↑ TBG raro)

52 Condições que afetam as PTNS carreadoras (TBG)
Diminuem a TBG ( T4 total, T4 L N) Estados hiperandrogênicos: Androgenioterapia e corticóides (doses farmacológicas) Desnutrição protéica Doença grave Síndrome nefrótica Insuficiência hepática Deficiência congênita (ligada ao X)