Caso Clinico 1: Maria, de 28 anos de idade, é filha do Sr. José (60 anos), que é afetado por ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3), uma doença de herança.

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1 Caso Clinico 1: Maria, de 28 anos de idade, é filha do Sr. José (60 anos), que é afetado por ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3), uma doença de herança autossômica dominante causada por expansões de trinucleotideos na região codificadora . Um tio paterno e duas tias paternas, já falecidos, tiveram SCA3. A penetrância da SCA3 varia com a idade, sendo de 20% em indivíduos com menos de 30 anos de idade e de 80% em indivíduos entre anos de idade. Apesar de existir teste genético para SCA3, Maria não quer realizar o teste. Contudo, ela quer vir a ter filhos e não quer correr risco que eles venham a ser portadores da mutação responsável pela SCA3 em seus familiares.

2 Ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) Doença de Machado-Joseph
Doença neurodegenerativa – AD – a mais frequente Em geral de início tardio, com grande variabilidade clínica, caracterizadas pela perda progressiva de coordenação da marcha,   dos movimentos das mãos dos olhos e da fala. Estudos moleculares: aumento de repetições CAG no gene ATXN3 Indivíduos normais: 12 a 40 cópias Afetados: > 61 ou mais cópias da repetição.

3 Caso Clinico 1: A preocupação de Maria em vir a ter filhos com SCA3 se justifica? Porque?

4 SCA3 José I 60a II Maria 28a III ?

5 SCA3 I 60a II 28a III portadora nao portadora : A PRIORI / /2 ~ Nao manifestar 0,8 1 0, ,5 0,4 0,9 = 44,4% 9 A posteriori

6 I 60a II 4 9 28a 1/2 III 2/9 ~22% ~

7 Caso Clinico 1: b) O que você ofereceria como opções quanto a medidas preventivas em relação a SCA3 para os futuros descendentes de Maria. Realizar um teste genético (analise da região de trinucleotídeo no gene SCA3) no pai de Mariana, para confirmar o diagnóstico clinico. Se a mutação patogênica é identificada: é possível fazer diagnóstico pré-implantação. A confidencialidade pode ser mantida

8 Caso Clinico 2: Mariana, 24 anos de idade, tem um irmão (Ricardo) com Distrofia muscular tipo Duchenne (DMD). O laudo do teste molecular e da bióspia muscular encontram-se em anexo. Não há nenhum outro caso de DMD na família. Mariana agendou uma consulta com você, pois quer decidir quanto a sua futura prole.

9 Teste Genético realizado em amostra de DNA de Ricardo

10 Avaliação da distrofina em amostra de biopsia muscular
de Ricardo

11 Caso Clinico 2: Como você orientaria Mariana em relação a riscos genéticos para seus futuros filhos

12 H = 2m + H 2 H = 2m 2H –H =2m H =2m H = 4m ? HETEROZIGOTA NÃO HETEROZIGOTA A PRIORI 4 m 1- 4 m = 1 ~ CONDICIONAL 1/2 m 4 m = 2m 2 m 2 m = m = 2 2 m + m m A posteriori

13 2/3 1/2 1/3 1/4 1/12

14 Caso Clinico 2: b) que testes genéticos você recomendaria Atualmente: Sequenciamento de nova geração: identifica deleções, duplicações e mutações de ponto. Sempre que possível, testar o proposito afetado

15 Caso clinico 3 O Casal Priscila (26 anos) e Mario (27 anos), clinicamente normais e primos de 1o. grau ( seus pais são irmãos), desejam saber se tem risco de virem a ter crianças afetadas por fenilcetonuria, uma vez que o irmão de Priscila é afetado por esta doença. Fenilcetonuria (PKU) é uma doença com padrão de herança autossômico recessivo, e a incidência da doença é de 1/

16 Caso clinico 3 a) Como você faria o aconselhamento genético para esta família, quanto aO risco de recorrência da PKU b) Há indicação de realizar algum teste genético.? C) Se Priscila e Mario não fossem primos, sua conduta mudaria?

17 Aa 1/2 Aa 1/2 Aa 1/4 Aa 2/3 aa 1/4 x 2/3 x 1/4 1/24

18 Caso clinico 3 b) Há indicação de realizar algum teste genético. Sim TESTAR MARIO PARA MUTAÇAO Quando a frequencia é > 1 É recomendável

19 c) Se Priscila e Mario não fossem primos, sua conduta mudaria?
Aa Aa PKU p2+2pq+q2 aa = q2 = 1/50.000 q = 1/220 p = 1-1/220 ~1 2pq= 1/110 Aa 1/110 Aa 2/3 aa 1/110 x 2/3 x 1/4 1/660

20 Doenças de Herança Autossômica Recessiva
Frequência mais alta em certas populações Doença de Tay Sachs Doença de armazenamento lisossômico Deficiência de hexosaminidase A Morte neuronal começando aos 3-6 meses de vida Regressão motora, perda visual e dos movimentos voluntários Estado vegetativo após ~1 ano Incidência 1/3600 em população de Judeus Ashkenazi 1/ População mundial Em qual das duas populações há chance maior de ter afetados que são heterozigotos compostos para mutações no gene HEXA? Se justifica triagem de heterozigotos nestas populações?

21 Doenças de Herança Autossômica Recessiva
Frequência mais alta em certas populações Doença de Tay Sachs Doença de armazenamento lisossômico Deficiência de hexosaminidase A Morte neuronal começando aos 3-6 meses de vida Regressão motora, perda visual e dos movimentos voluntários Estado vegetativo após ~1 ano Incidência 1/3600 em população de Judeus Ashkenazi 1/ População mundial Frequencia de heterozigoto= 1/ /100 Em qual das duas populações há chance maior de ter afetados que são heterozigotos compostos para mutações no gene HEXA? Na população geral Se justifica triagem de heterozigotos nestas populações? Efeito fundador – um tipo de deriva genética

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