Dra. Ana Beatriz Winter Tavares HUPE-UERJ 2013

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1 Dra. Ana Beatriz Winter Tavares HUPE-UERJ 2013
Tumores hipofisários Dra. Ana Beatriz Winter Tavares HUPE-UERJ 2013

2 Introdução Hipófise: glândula responsável pela conexão de dois grandes sistemas homeostáticos do organismo: sistema nervoso e sistema endócrino. Haste hipofisária e eminência média: estruturas anatômicas diretamente responsáveis por esta conexão. HIPÓFISE: Localizada na base do crânio, na sela túrcica, envolvida pela dúra- mater Tem origem ectodérmica: 1) Evaginação do teto ectodérmico da orofaringe (Bolsa de Rathke)  Adeno-hipófise 2) Evaginação do assoalho do terceiro ventrículo  neuro-hipófise

3 Adeno-hipófise dividida em 3 partes: pars tuberalis, pars intermedia e pars distalis.
Pars tuberalis: aparentemente sem função endócrina Pars intermedia: vestigial em adultos, mas céls que produzem ACTH, MSH e beta-endorfina Pars distalis: maior parte da adeno-hipófise intra-selar (células glandulares e vasos sanguíneos) Neuro-hipófise: constituída do lobo posterior da hipófise (pars nervosa), haste infundibular e eminência mediana. Representa 10-20% da hipófise.

4 Haste hipofisária: Porção glandular (pars tuberalis da adeno-hipófise) Porção neural (haste infundibular da neuro-hipófise) Porção vascular (artérias nutrientes, sistema venoso portal e capilares) Hipófise mede aproximadamente 15 x 10 x 6 mm (peso g) Hipófise anterior: tecido mais ricamente vascularizado dentre os tecidos dos mamíferos.

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6 Hipotálamo: inclui quiasma óptico, tuber cinéreo, corpos mamilares , eminência média e neuro-hipófise. Funções: Regulação da adeno-hipófise Regulação da diurese e “Descida do Leite”(liberação de ADH e Ocitocina) Controle do Sistema Nervoso Autônomo Regulação da temperatura por estímulo local Regulação do sono e Vigília Regulação da fome Regulação da sede (osmorreceptores locais) Controle do comportamento e das emoções (indiferença, fobia, agressividade etc...) Ação regulatória indireta sobre o funcionamento da tireóide, adrenal, gônadas, gl. mamárias Neurotransmissão nervosa auxiliar

7 Hipotálamo

8 LHRH TRH CRH GHRH Dopamina LH / FSH TSH ACTH GH

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11 Massas selares e parasselares
Aumento Fisiológico da Hipófise: Hiperplasia puberal e da gestação Hiperplasia tireotrófica do hipotireoidismo primário Hiperplasia gonadotrófica do hipogonadismo primário

12 Tumores hipofisários TUMORES HIPOFISÁRIOS:
Adenomas hipofisários funcionantes e não funcionantes → 90 % Craniofaringiomas, cordoma, lipoma, meningioma, Tumor de células germinativas (germinoma, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma) Pinealoma ectópico, sarcomas Metastáticos (mama, pulmão, rim, TGI) Cistos: da bolsa de Rathke, dermóide, aracnóide, epidermóide. Lesões infiltrativas: Hipofisite linfocítica, sarcoidose, histiocitose X, granulomatose de Wegener, granuloma de células gigantes Lesões Infecciosas: tuberculose, micoses, sífilis, abscessos bacterianos. Lesões Vasculares: aneurismas, hemorragias (apoplexia hipofisária) Hamartoma hipotalâmico

13 Adenomas hipofisários
Neoplasias benignas, bem diferenciadas, originadas da adeno-hipófise, constituídas de células monoclonais, com núcleos uniformes ou pleomórficos e citoplasma de coloração acidófila (GH, PRL), basófila (TSH, ACTH, LH, FSH) ou cromófoba (células nulas), dependendo do tipo de célula que originou o tumor. Microadenoma: < 10 mm Macroadenoma: > 10 mm Funcionantes: secretam hormônios Não-funcionantes: não apresentam síndrome hipersecretória identificada.

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15 Tumores hipofisários 5 tipos celulares da adeno-hipófise:
Células lactotrópicas (PRL) Células somatotrópicas (GH) Células corticotrópicas (ACTH) Células tireotrópicas (TSH) Células gonadotrópicas (LH, FSH)

16 Adenomas hipofisários
Hormônio Secretado Tipo de adenoma Síndrome clínica Freqüência relativa Prolactina Prolactinoma Hipogonadismo/ Galactorréia 25-40% GH Somatotrófico Acromegalia/ Gigantismo 10-15% ACTH Cortitotrófico Doença de Cushing LH /FSH Gonadotrófico Comportamento adenoma não-funcionante TSH Tireotrófico Hipertireoidismo < 3% Nenhum Não-funcionante Efeito de massa e PHP 25%- 30%

17 A produção hormonal nem sempre se correlaciona com o tamanho do tumor (exceção prolactinoma)
Pequenos adenomas: podem causar grandes perturbações clínicas. Adenomas maiores, que produzem menos hormônio: podem ser clinicamente silenciosos e permanecer não diagnosticados. Carcinomas verdadeiros da hipófise c/ metástases extracranianas são raríssimos.

18 Manifestações clínicas
Cefaléia em virtude da expansão do diafragma da sela túrcica retrorbitária, parte superior do crânio Hemianopsia bitemporal compressão do quiasma óptico sinal neurológico mais comum. Oftalmoplegia com estrabismo compressão do III, IV e/ou VI pares cranianos. Midríase paralítica compressão no III par. Perda do reflexo córneo-palpebralcompressão no ramo oftálmico do V par.

19 Avaliação clínica Avaliar: Capacidade secretória da lesão
Níveis de prolactina  prolactinoma x pseudoprolactinoma Presença de hipopituitarismo Presença de Diabetes insipidus Comprometimento neuro-oftálmico

20 Avaliação diagnóstica
Anamnese e exame clínico Investigação hormonal: Basal: dosagem de prolactina, TSH, T4 livre, FSH, LH, Testosterona (♂), IGF-I, GH, cortisol Teste de estímulo (investigação de deficiência de ACTH e/ou GH): teste de tolerância a insulina (ITT) Teste de supressão (investigação de acromegalia): teste de sobrecarga oral à glicose com supressão do GH; investigação de Sd Cushing. Exames complementares Avaliação oftalmológica: FO, tonometria, campimetria visual Densitometria óssea Avaliação ginecológica / urológica Imagem: TC ; RM sela túrcica

21 Adenomas hipofisários não-funcionantes (ACNF)
25 a 30% dos adenomas hipofisários 90% dos ACNF produzem gonadotrofinas e suas subunidades. Menos frequentemente: ACTH (3%) e GH (8%) pela imuno-histoquímica Pode causar hipopituitarismo por compressão da hipófise normal.

22 Opções Terapêuticas: Seguimento:
Cirurgia transesfenoidal ou transcraniana Radioterapia convencional ou estereotáxica Tratamento Adjuvante (sem consenso) Agonistas dopaminérgicos Seguimento: RM e função hipofisária periódicas para micro e macroadenoma distantes do QO

23 Prolactinoma EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA
São tumores originados nos lactotrofos  produtor de prolactina Alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário 40 a 60% dos tumores hipofisários clinicamente diagnosticados Incidência anual ~ 6-10: a 50: TSH Há também tumores pluriormonais: PRL GH ACTH Apenas 5% micro macroadenomas Homens → tumores maiores que nas mulheres

24 Causas de hiperprolactinemia
I. Hipersecreção fisiológica Gravidez Amamentação Estimulação em parede torácica Sono Estresse agudo, ex.: IAM II. Dano na haste hipotálamo-hipofisária Tumores, ex.: craniofaringioma, meningioma Adenoma com compressão da haste Granuloma Irradiação Trauma, ex.: cirurgia supra-selar III. Hipersecreção hipofisária Prolactinoma Acromegalia IV. Distúrbios sistêmicos IRC, PCOS Hipotireoidismo Cirrose, Anorexia Nervosa V. Hipersecreção induzida por drogas Bloqueadores dos receptores de dopamina, metoclopramida, clorpromazina, haloperidol Inibidores da síntese de dopamina, ex.: α-Metildopa Opiáceos Antagonistas H2, ex.: ranitidina, cimetidina Amitriptilina Inibidores da recaptação de serotonina, fluoxetina Verapamil Estrógenos, antiandrógenos

25 Diagnóstico clínico Prolactina inibe a síntese de gonatrofinas
oligomenorréia/ amenorréia, galactorréia, infertilidade, diminuição da libido, dispareunia. disfunção erétil, diminuição da libido, infertilidade, galactorréia. Baixa densidade mineral óssea Compressão cefaléia, alterações visuais.

26 Prolactinoma Causa mais comum de PRL > 100 ng/mL
Excluir causas fisiológicas e medicamentosas de hiperprolactinemia hiperPRL droga-induzida: PRL entre ng/mL Excluir hipotireoidismo: TSH e T4 livre Pode ser: Microadenoma, sem invasão de região parasselar (20 ♀: 1 ♂) Macroadenoma, invasivo, pode afetar estruturas adjacentes (1 ♀: 1 ♂)

27 Prolactinoma Tamanho do tumor geralmente se relaciona com os níveis de PRL. Microadenomas: PRL entre ng/mL Macroprolactinomas: PRL > 200 ng/mL Crescimento tumoral é geralmente lento. Pseudoprolactinomas: hiperprolactinemia resultante de compressão de haste hipofisária por ACNF, níveis de PRL geralmente < 150 ng/mL

28 Prolactinomas Macroadenomas com níveis de PRL < 100 ng/mL: afastar efeito ganho dosar PRL diluída (soro 1:100)  aumento importante dos níveis de PRL

29 Pacientes com hiperprolactinemia confirmada: realizar RM de sela
Macroprolactina: afastar em pacientes assintomáticos ou clínica pouco compatível com hiperPRL. complexo Ag-Ac de PRL monomérica e IgG, sem atividade biológica, geralmente PRL < 100 ng/mL Pacientes com hiperprolactinemia confirmada: realizar RM de sela

30 Diagnóstico complementar
Quiasma óptico Desvio p/ esq da haste hipofisária Massa de 1cm em lobo dir da hipófise - Microadenoma

31 Tratamento Objetivos Normalizar os níveis de PRL
Aliviar efeitos supressores da função gonadal Cessar galactorréia Preservar densidade mineral óssea Agonistas dopaminérgicos  droga de escolha (supressão da secreção e síntese de PRL e da proliferação dos lactotrofos) Derivados do ergot: Carbergolina - Dostinex ® Bromocriptina - Parlodel ® e Parlodel SRO ® Sugerido não tratar pacientes assintomáticos com microprolactinomas.

32 Tratamento Bromocripitina: dose 2,5 – 15 mg/d
Cerca de 20% dos tumores são resistentes a bromocriptina (BC) Cabergolina: dose 0,5 – 3,5 mg/semana mg → ação longa, melhora galactorréia (90%), função gonadal e PRL (80% nos micro e 70% nos macro). Cabergolina apresenta menos efeitos colaterais e é eficaz em pacientes resistentes à bromocriptina Avaliar campo visual antes de iniciar os agonistas dopaminérgicos. Macroadenomas → Campo visual + RM 6/6 meses e depois a cada 12 meses Recidiva após retirada da BC 56 a 100% dos casos; CAB em 33 a 52 % dos micro e 43 a 53% dos macro Retirada gradual da CAB em pacientes com PRL normal após um período mínimo de tratamento de 2 anos, sem sintomatologia e tumor diminuído e estabilizado.

33 Tratamento cirúrgico /radioterapia
Indicações: Resistência/ Intolerância aos agonistas dopaminérgicos Macroadenoma invasivo com compressão do QO Recorrência da hiperprolactinemia 20% no 1º ano pós-op 50% em macroadenomas a longo prazo. RTX estereotáxica  prolactinomas agressivos, que não respondem à dose máxima tolerada e/ou cirurgia.

34 Tumores produtores de ACTH
Síndrome de Cushing Adenoma Secretor de ACTH Doença de Cushing

35 Freqüência de Sinais e Sintomas
Sinal ou sintoma Freqüência Obesidade Central Aumento do peso corporal Fatigabilidade e fraqueza Hipertensão (PA > 150/90) Hirsurtismo Amenorréia Estrias cutâneas violáceas largas Alterações de personalidade Equimoses Miopatia Proximal Edema Poliúria, polidipsia Hipertrofia de clitóris

36 Doença de Cushing

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39 Diagnóstico laboratorial
Testes de confirmação do hipercortisolismo (screening) Combinação de 2 ou mais exames: Teste de Supressão Noturna com Dexametasona 1 mg de dexa VO às 23 h Dosar cortisol basal na manhã seguinte Cut off: Cortisol <1,8 μg/dL (S 91 a 97%) 2) Teste de Supressão com 2 mg de dexa (Liddle 1) dexa 0,5 mg – 6/6 h – 2 dias dosa-se o cortisol sérico após 6 h Cut off: Cortisol <1,8 μg/dL S 97% e E de 90 – 100 % Falso positivo = TSN exceto obesidade

40 Diagnóstico laboratorial
3) Dosagem do Cortisol Livre urinário na Urina em 24 h valores normais entre μg/24 h (valores 4 x o normal = confirmam) S 95% e E 93 a 98% 4) Dosagem de Cortisol Plasmático à Meia- noite: Uma única dosagem de cortisol plasmático com valor < 1,8 μg/dL à meia-noite durante o sono exclui Cushing S 93 a 100% e E 88 a 100% 5) Cortisol Salivar Noturno: Mesmo princípio do descrito acima, não influenciado por CBG Cut off varia conforme o laboratório S 93 a 100%, E 92 a 100%

41 Diagnóstico laboratorial
Diagnóstico etiológico 1) Dosagem de ACTH sérico: coletar pela manhã, entre 8 e 9h, cortisol na mesma coleta deve estar alto. ACTH > 20 μg/dL sugere Sd Cushing ACTH-dependente. Valores entre 10 e 20 μg/dL devem ser repetidos. 2) Teste de supressão com dose alta de dexametasona (Liddle 2) 2 mg VO – 6/6 h – 2 dias faz-se a dosagem do cortisol basal e após 48 h Supressão do Cortisol basal > 50% - sugestiva de Doença de Cushing (80% dos pac)

42 Outros testes: Teste do CRH Teste do DDAVP
Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores: teste mais confiável na diferenciação entre fonte hipofisária e não-hipofisárias de ACTH. Exame de imagem: RM é superior à TC para imagem de hipófise.

43 Tratamento Doença de Cushing Cirurgia Hipofisária – primeira escolha
Apenas 10% são macroadenomas Localização é difícil e os resultados são variáveis Abordagem via transesfenoidal (CTE) Índices de cura entre 50% e 90% com recidiva de até 27% Fatores: desde tamanho do tumor à experiência do neurocirurgião Em crianças – comportamento mais agressivo

44 Desvantagem: Reposição de mineralo e glicocorticóide
Tratamento 1) Tratamento Farmacológico: Cetoconazol Cabergolina 2) Radioterapia: casos de insucesso cirúrgico Resposta lenta Radiocirurgia estereotáxica (gamma knife ou fracionada) Concentração de radiação em um único ponto 3) Adrenalectomia total bilateral Cirurgião-dependente – taxas de sucesso boas Indicação cautelosa: D. Cushing recidivante após CTE e RXT Desvantagem: Reposição de mineralo e glicocorticóide Síndrome de Nelson

45 Adenomas secretores de GH Acromegalia
90 % são macroadenomas ao diagnóstico Gigantismo: em 5% a hipersecreção de GH ocorre antes fechamento das epífises (crianças 3 DP acima da altura média para idade ou dois DP além da altura ajustada dos pais) Raramente a acromegalia decorre de fonte extra-hipofisária de GH ou GHRH: Tu Carcinóides, de ilhotas pancreáticas, carcinoma pulmonar pequenas células, ca medular tireoide e Feocromocitoma Manifesta-se principalmente entre 4ª e 5ª década, sem predomínio de gênero.

46 Condições Clínicas Associadas à Acromegalia
Edema de tecidos moles, espaçamento dentário Sudorese Cardiopatia, hipertensão Apnéia do sono Diabetes Neoplasias, pólipos intestinais Sínd.do tunel do carpo Artralgia e artrite Alterações sexuais Aumento do número dos calçados Thorner MO et al, 1992

47 Manifestações clínicas
I ) Decorrentes dos distúrbios hormonais Manifestações do excesso de GH Frequência (%) Crescimento das extremidades e partes moles Letargia e fraqueza Ganho de peso Parestesias Artralgias Papilomas Hipertricose Distúrbios de outras funções endócrinas Hiperinsulinemia Menstruações irregulares ou ausentes Intolerância a glicose Diminuição do libido ou impotência

48 Manifestações clínicas
II ) Decorrentes do efeito de massa (macroadenomas) 90 % aumento da sela túrcica (supra-selar, infra-selar ou lateral) Extensão supra selar: cefaléia, hemianopsia bitemporal, diminuição da acuidade visual, escotomas, defeitos quadrânticos ou cegueira total em um ou ambos os olhos Extensão supra selar importante pode comprimir o aqueduto de Sílvio (hidrocefalia) Extensão infra-selar: assintomáticos ou cefaléia ou rinoliquorréia A invasão do seio cavernoso pode produzir disfunção dos nervos cranianos III, IV, V1, V2 e VI

49 Mortalidade Mortalidade:
Aumento de 2-4 vezes comparado a população geral Fatores associados ao aumento de mortalidade: Dificuldade de diagnóstico (doença insidiosa) Idade avançada ao diagnóstico Doenças associadas (cardiopadia, diabetes, HAS)

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51 Mão Normal e Mãos de um Acromegálico

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54 Comlicações 1. Cardiovasculares
HAS, cardiomegalia, hipertrofia ventricular, arritmias, AVC 2. Respiratórias Obstrução das vias respiratórias sup. , apnéia do sono, hipoxemia, calcificação traqueal 3. Endócrinas hiperprolactinemia, hipopituitarismo, anormalidades menstruais, bócio 4. Metabólicas DM, resistência insulínica, hipertrigliceridemia 5. Neoplasias benignas Pólipos no estômago e cólon 6. Neoplasias malignas Cólon, esôfago, mama, estômago, tireóide, próstata.

55 Diagnóstico Diagnóstico Clínico
Em análise de 310 pacientes com acromegalia, observou-se que 40% tiveram o seu diagnóstico estabelecido ao acaso, através de exame físico, odontológico ou radiológico Diagnóstico Laboratorial Dosagem ao acaso de GH basal < 0,4 ng/ml e IGF-1 normal para idade EXCLUI acromegalia TOTG: Dosagem de GH a cada 30 min por 2 h após 75g de glicose anidra  GH < 0,4 ng/mL em qualquer dos tempos EXCLUI acromegalia

56 Diagnóstico Confirma acromegalia:
Nadir do GH durante TOTG > 0,4 ng/mL + IGF-I aumentado Exames de Imagem RM ou TC sela túrcica  após confirmação bioquímica Exames de acompanhamento do paciente acromegálico: Rx simples de crânio, mãos e pés Ecocardiograma Colonoscopia, US abdome Polissonografia US tiroidiana, mamografia, US de próstata

57 Tratamento

58 Tratamento Metas: Normalização hormonal, com controle clínico
Preservar função normal dos hormônios hipofisários Alívio sintomatologia compressiva no quiasma óptico Prevenir eventuais recidivas tumorais Opções Classicamente: cirurgia Maioria dos pacientes não atinge a cura bioquímica somente com a cirurgia

59 Tratamento Tratamento cirúrgico
Eficácia cirúrgica depende da experiência do cirurgião! Cirurgia transesfenoidal – forma primária tradicional para tto de adenomas secretores de GH 90% pacientes com microadenoma intra-selar = curados com cirurgia 60 a 70 % dos pacientes com macroadenomas com extensão para o seio cavernoso e espaço supra selar ao diagnóstico: maioria não será curada pela cirurgia. Compressão do nervo óptico e alterações nos campos visuais: indicação absoluta de TSA

60 Complicações do tratamento cirúrgico:
Rinorréia por LCR (< 5%) Meningite Sinusite Hematoma Paralisia dos Nervos Cranianos DI transitório e/ou permanente Hipopituitarismo Recidiva tumoral

61 Radioterapia Não curados pela cirurgia Irradiação convencional externa de 45 Gy Pode requerer vários anos para obter resultados desejados Resultados a partir de 2 anos; > 10 anos em + 60 % Normalização significativa precoce pode acontecer se GH pré e pós cirúrgico pouco elevados (< 10 ng/ml) Radiocirurgia esterotáxica (gamma-knife, aceleração linear e feixes de prótons)  efeitos mais rápidos

62 EFEITOS ADVERSOS DA RADIOTERAPIA
Alto risco de panhipopituitarismo Distúrbios visuais (raro) Complicações tardias da radiocirurgia versus radioterapia convencional: a definir

63 Tratamento farmacológico:
“insucesso cirúrgico” contra-indicações a cirurgia adenomas invasivos com pouca chance cirúrgica enquanto se aguarda o efeito da radioterapia Opções: Análogos da somatostatina : octreotide LAR (Santostatin LAR ®), lanreotide autogel (Somatuline autogel ®) Antagonista do receptor do GH: pegvisomant (Somavert ®) Agonistas dopaminérgicos: cabergolina (casos de tu co-secretores GH+PRL e alguns casos de acromegalia)

64 Associado a IGF-I normal para idade.
Critérios de controle /cura: Níveis normais de IGF-1 para idade e sexo, GH basal < 1,0 ng/mL Nadir de concentração de GH < 0,4 ng/mL durante o TOTG  Associado a IGF-I normal para idade.

65 Outros tumores hipofisários
Produtores de TSH : Tireotoxicose por excesso de TSH . TSH inapropriadamente normal para T4L elevado. Diferenciar de resistência aos HT Subunidade ɑ (alfa) elevada e não resposta do TSH ao TRH Geralmente macroadenomas FSH/LH : Relativamente Silenciosos Diagnóstico Diferencial  tumores não-funcionantes

66 FIM