Encontro Nacional de Infecções Respiratórias e Tuberculose

Apresentação em tema: "Encontro Nacional de Infecções Respiratórias e Tuberculose"— Transcrição da apresentação:

1 Encontro Nacional de Infecções Respiratórias e Tuberculose
Manejo em candidatos ao uso de imunobiológicos Daniela Graner Schuwartz Tannus Silva Serviço de Pneumologia Faculdade de Medicina HC/UFG Instituto do Aparelho Digestivo

2 Imunobiológicos e doenças inflamatórias
Revolução no tratamento Reconhecimento da importância de citocinas nas doenças inflamatórias crônicas Drogas anti-TNF foram desenvolvidas Uso dos anti-TNF em todo mundo Artrite reumatoide Artrite idiopática juvenil Psoríase Espondilite anquilosante DII Décadas de 70 e 80 A partir dos anos 2000 Década de 90 TNF possível alvo terapêutico Bloqueio da liberaçao de IL1,IL6, metaloprotei- nases

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4 Imunologia geral Quando um indivíduo entra em contato com um doente com tuberculose bacilífero e inala as gotículas contendo um bacilo uma série de mecanismos de defesa são ativados. EM primeiro lugar, o muco e as subsequentes divisões das vias aéreas retém uma boa parte dessas partículas, muitas vezes impedindo a chegada do bacilo aos alveolos. Se o bacilo alcança o alveolo 3 situações podem acontecer: acredita-se que uma pequena parcela de indivíduos possa eliminar o bacilo completamente e ficar curado da infecção. Uma outra pequena porcentagem de indivíduos , em geral imunossuprimidos pode desenvolver a forma primária da tuberculose. A grande maioria, através de uma resposta imune efetiva, vai conter o bacilo, dentro de um granuloma bem formado, onde esses bacilos permanecerão vivos mas latentes e não causarão doença. Os bacilos em latência podem eventualmente voltar a multiplicar-se, resultando em doença clínica Adaptado de Nature Reviews Immunology 1, (October 2001)

5 Imunologia geral No alveolo, a primeira defesa contra o bacilo é o macrofago alveolar. Esta célula liga-se ao bacilo através de receptores do complemento e da manose e emite pseudópodos que se fundem distalmente ao bacilo, internalizando-o. Os antigenos do bacilo são processados e apresentados aos linfócitos T CD4. Esses linfócitos ativados libelam citocinas, entre elas o interferon gamma, que recrutam outros linfócitos, macrofagos e fibrobastos e participam de processos regulatórios. Uma importante citocina envolvida na formação do granuloma é i TNF alpha., liberado polos macrófagos logo após a exposição aos antígenos do micobacterium Teixeira HC, Abramo C, Munk ME. J Bras Pneumol. 2007; 33(3):

6 ↑ Capacidade matar micobacteria
Retomada do crescimento do bacilo dentro do granuloma TNF α Atraso e desorganização na formação do granuloma ↑ capacidade fagocitose Formação e manutenção da integridade do granuloma Desintegração de granulomas já formados De maneira simplificada, o TNF vai liberado pelo macrofago tem como papéis principais: Pacientes em uso de anti-TNF tem 1,6 a 25,1 vezes mais chance de desenvolver TB TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010; 36:

7 A IDENTIFICAÇÃO do paciente com tuberculose latente e o TRATAMENTO desses pacientes antes do uso do anti-TNF, pode reduzir substancialmente a incidência de tuberculose nesses pacientes Dados do BIOBASER sociedade espanhola de reumatologia Quando comparamos incidencia de tuberculose entre pacientes em uso de anti-TNF antes de 2002 e após 2002(quando o guideline foi recomendado), observamos que a incidencia caiu de 472/ para 172/ Outra observação muito importante é de que entre os 15 casos incidentes após o início das recomendações, em 13 casos a`s recomendações não foram seguidas totalmente. Gomez-Reino et al. Arthritis Rheum Jun 15;57(5):756-61

8 Como diagnosticar tuberculose latente?
Se já sabemos que é de extrema importância fazer o diagnóstico de tuberculose infeçção antes do início do anti TNF, como podemos fazê-lo? Começam os problemas: impossível detectar o bacilo na infecção latente A alternativa é detectar a reação imunológica desencadeada pela exposição prévia ao bacilo, e assim ter a chance de utilizar drogas que possam matar aqueles bacilos que estão por enquanto latentes dentro do granuloma mas que sabemos podem ser reativados após o início do anti-TNF.

9 Diagnóstico de tuberculose latente – Prova tuberculínica
Prova tuberculínica - tuberculina utilizada: PPD Rt 23 (2UT) - método intradérmico ou de Mantoux - baseia-se na reação de hipersensibilidade tardia aos antígenos do PPD A PT é o exame diagnóstico mais antigo ainda em utilização na medicina (mais de 1 século) e até pouco tempo era o único métode disponível para diagnostico de TBIL. No Brasil é utilizada a tuberculina PPD Rt 23 através do método intradérmico de Mantoux. Este PPD é obtido de um caldo de cultura onde cresceram M tuberculosis, aquecido, filtrado e diluído e comtém mais de 200 antígenos em comum com a BCG e a maioria das micobacterias não tuberculosas A leitura deve ser reallizada 72 a 96h após a aplicação através da medida da induração palpável no maior diâmetro transverso perpendicular ao maior eixo do braço e o resultado registrado em milímetros Baseia-se na reação de hipersensibilidade tardia aos componentes antigênicos que compõe o purificado proteico, com migração de linfócitos para o lugar da aplicação. Assim, após a aplicação do PPD, se aquele indivíduo já entrou previamente em contato com os antígenos ali existentes, esse antígeno será reconhecido e inicia-se uma reação inflamatória local com migração celular, edema e formação de induração Fonte: Current Biology

10 Revista Brasileira de Reumatologia Annals of the Rheumatic Diseases
PPD + no grupo de comparação (33,3%) X AR (14,6%)(p = 0,034). PPD + (74%) control group X (29,4%) RA (p,0.01) Já existem vários estudos, inclusive nacionais, sugerindo que os pacientes com doenças do tecido conjuntivo, principalmente AR apresentam uma anormalidade na resposta imune que prejudica a resposta ao PPD. Além disso a resposta ao PPD também é bastante influenciada por drogas imunossupressoras, que esses pacientes usam com frequência (CITAR ESTUDOS) Pacientes com artrite reumatoide apresentam uma anormalidade da função celular imune com prejuízo da hipersensibilidade cutânea tardia, responsável pela resposta à PT PPD + (27%) controles e (13%) candidatos ao uso de infliximab, com a menor frequencia entre AR(4%)

11 Diagnóstico de tuberculose latente – IGRAs
Elispot Esses dois novos testes diagnósticos detectam infecção tuberculose pela medida in vitro da produção de interferon gamma por células T em resposta a dois antígenos altamente específicos para M tuberculosis e ausentes na BCG e na maioria das micobacterias do ambiente. Baseiam-se no fato de que celulas T de um individuo previamente sensibilizado(que já teve contato com o Ag) liberam IFNgamma quando reestimuladas por esses antígenos. Realizado através de amostra do sangue periférico ELISPOT: utiliza celulas mononucleares do sangue periférico que são lavadas, contadas e incubadas com o Ag em placa previamente preparada com Ac-anti-IFN. Se o paciente tem infecção pelo M tuberculosis as celulas T reconhecem o Ag e secretam IFN que é capturado pelos Ac da placa. Formam-se spots no fundo da placa que podem ser contados. Quantiferon: utiliza tecnologia de ELISA através da incubação de sangue total do paciente com os antigenos em placa por 24h. Se o pte já teve contato prevamente com o antigeno as células T vão reconhecê-los e passar a secretar IFN. A placa é centrifugada e o plasma transferido paara outra placa previamente preparada com Ac anti IFN. O conjunto é posteriormente detectado por outro Ac conjugado que cataliza uma reação colorimétrica. A densidade ótica é medida e a concentração de IFN determinada em uma curva. QuantiFERON

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13 Recomendações Nacionais
Fiuza de Melo FA e Mangini C. Rev Bras Reumatol v 43(6) pXI-XV * PT > 5mm deve ser considerado reator * O uso de IGRAs ainda não está validado para o uso de rotina no Brasil

14 O que mais podemos utilizar?

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16 Radiografia de tórax e prova tuberculínica em todos os pacientes antes de início do imunobiológico
Ressalta que a PT pode ser falsamente negativa nesses pacientes mas que o papel dos IGRAs não está bem definido em nosso meio Realização de TC de tórax deve ser avaliada caso a caso Tratamento TBIL : PT≥5mm (ou IGRA positivo), alterações radiológicas compatíveis com TB prévia ou história de contato.

17 Acompanhamento do paciente
História e exame físico periodicamente Repetir a PT? TST repetidos melhorariam a identificação de TBIL * Uso de anti-TNF melhoraria o estado anérgico de alguns pacientes? * Identificação de casos infectados recentemente

18 E o acompanhamento dos pacientes com PT positiva no screening ?

19 Obrigada!