Agentes Anticolinesterásicos Irreversíveis

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1 Agentes Anticolinesterásicos Irreversíveis

2 O CENTRO ATIVO DA AChE ACH é uma molécula proteina com diversas subunidades contendo dois sítios ativos de ligação com a Ach. O local anionico possui um aminoacido com carga negativa que se liga ao amônio da molecula da Ach. Isto faz com que a parte ester se aproxima do sítio esterásico Ligação da ACh com os sítios ativos da enzima AChE. São indicados os locais de forças atrativas.

3 Mecanismo de Hidrólise da ACh pela AChE
COO- HO N Sítio esterásico Sítio aniônico HOCH2CH2 N+(CH3)3 Acetato + Colina O || H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3 Hidrolise rápida O || H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3 COO- HO N COO- O N O || CCH3 Transferência do grupo acetil para o -OH da serina

4 Mecanismo de Ação dos Anticolinesterásicos
Enzima Ativa COO- HO N Neostigmina Organofosforados OPr | HO -P – OPr O COO- HO N N O N+ COO- O N Carbamil-serina Hidrólise lenta Reativação da enzima Pralidoxima OPr | HO -P – OPr N Pralidoxina COO- O N COO- O N =O Transferência do Carbamil para o –OH da serina Transferência do Fosfato Para a Pralidoxina

5 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Estimulação dos receptores muscarínicos levando à resposta parasimpática nos órgãos efetores. Estimulação, seguida de depresão ou paralisia de todos os gânglios autônomicos e da musculaturasesquelética (receptores nicotínicos). Estimulação, com subsequente depressão ocasional dos receptores colinérgicos no SNC.

6 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Órgãos Propriedade Farmacológicas Indicação OLHOS Miose e inibição do reflexo de acomodação Glaucoma TGI Aumento do tônus e do peristalismo. Aumento das secreções Atonia do TGI TGU Contração do músculo detrussor e relax trígono e esfincter Atonia vesical JNM Aumento da Ach na fenda; prolonga a duração do PPM; fasciculação muscular Miastenia grave Reversão do BNM Glândulas Secretórias Aumento da secreção salivar, lacrimar, sudorípara, gástrica, brônquica SCV Altas doses: bradicardia e hipotensão SNC Excitação, seguida de inibição no centro vasomotor e cardíaco. A hipoxemia contribui com a depressão do SNC.

7 INDICAÇÕES CLÍNICAS Atonia da musculatura lisa do TGI e da bexiga
Reversão do bloqueio neuromuscular. Intoxicação por drogas antagonistas muscarínicos (Atropina, antihistamínicos, antidepressivos tricíclicos e fenotiazídicos) Miastenia Grave Glaucoma (timolol, pilocarpina, fisostigmina). Doença de Alzheimer ( Donepezil, Rivastigmina – Galantamina)

8 MIASTENIA GRAVE Sintomas:
fraqueza na musculatura dos olhos (ptosis) e diplopia. Fraqueza muscular generalizada

9 Doença de Alzheimer Essas 3 drogas demonstraram ser efetivas no tratamento da doença de Alzheimer, especialmente em pacientes em fases inicias, aumentando a cognição e melhorando significativamente a sintomatologia. O Mal de Alzheimer é uma doença degenerativa do cérebro e os seus principais sintomas são a perda de memória, distúrbios de comportamento e problemas de atividades da vida diária. Ao longo do curso evolutivo, diferentes mecanismos de neurodegeneração preponderam nas distintas regiões cerebrais acometidas, de acordo com a idade do paciente e dos fatores de risco presentes. As vias neurais pertencentes ao sistema colinérgico e suas conexões são preferencialmente atingidas na DA. As alterações cerebrais características da DA são as placas senis (ou neuríticas) e os emaranhados neurofibrilares. As placas senis resultam do metabolismo anormal da proteína precursora do amilóide (APP), conduzindo à formação de agregados do peptídeo β-amilóide; os emaranhados neurofibrilares formam-se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilação da proteína tau. Estas alterações ocorrem, desde o início da doença, em estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais para os processos de memória. Com a evolução da doença, o processo degenerativo se espalha para o neocórtex de associação, atingindo áreas cerebrais responsáveis por outros processos cognitivos. Admite-se que anos antes do início da demência já ocorra deposição de peptídeos β-amilóide e seu respectivo acúmulo nas porções mediais dos lobos temporais, comprometendo a neurotransmissão colinérgicaNa demência moderada e avançada, intensificam-se as perdas neuronais e surgem disfunções sinápticas e neuroquímicas, afetando, sobretudo, os sistemas colinérgico, serotonérgico e glutamatérgico. Essa heterogeneidade biológica correlaciona-se com o tipo e a intensidade das manifestações psíquicas e cognitivas. Portanto, a DA cursa com redução da função colinérgica central, principalmente em áreas límbicas e temporoparietais. Observa-se degeneração das projeções colinérgicas oriundas do prosencéfalo basal em direção à formação hipocampal, bem como redução da atividade da enzima colina-acetiltransferase, responsável pela síntese de acetilcolina. Tal disfunção acomete predominantemente o nível pré-sináptico, com relativa preservação da neurotransmissão pós-sináptica (partindo do hipocampo em direção às demais estruturas temporais, límbicas e neocorticais). Esse é o racional da terapêutica com drogas que aumentam a disponibilidade sináptica de acetilcolina. Em certas áreas do cérebro das pessoas portadoras da doença de Alzheimer as células começam a morrer formando estruturas microscópicas chamadas placas senis. Na medida em que as células morrem e são formadas as placas senis, o cérebro não consegue funcionar como deveria. Ás áreas do cérebro afetadas por estas mudanças são as que controlam as funções mentais, como a memória. Outras funções, como os movimentos, não são geralmente afetadas até que a doença esteja bem adiantada. A doença de Alzheimer geralmente afeta as pessoas acima de 65 anos. Quanto mais velha a pessoa maior a probabilidade de desenvolver a doença. Todos os tipos de pessoas estão sujeitas a esta doença. Nenhuma profissão, nível de escolaridade ou raça está imune. Em casos raros, a doença de Alzheimer pode ser uma doença familiar. Em outros, apenas uma pessoa da família é afetada. A doença de Alzheimer geralmente afeta as pessoas acima de 65 anos. Quanto mais velha a pessoa maior a probabilidade de desenvolver a doença. Todos os tipos de pessoas estão sujeitas a esta doença. Nenhuma profissão, nível de escolaridade ou raça está imune. Em casos raros, a doença de Alzheimer pode ser uma doença familiar. Em outros, apenas uma pessoa da família é afetada. Os objetivos do tratamento são aprender a lidar com os sintomas e dar conforto à pessoa doente. Os medicamentos podem melhorar os sintomas em alguns casos. Alguns tipos de medicamento ajudam a melhorar a memória. Outros tratam os sintomas como a agitação e a depressão. O médico determinará quais os medicamentos mais efetivos Tratamento: Colinérgicos: Clorodrato de Tacrina (Tacrinal, Rivastigmina(Exelon), Dopenezil(Aricept); Dopaminérgicos: L-Selegilina ou L-Deprenyl (Jumexil, Niar, Norton, Oxigem); Sintomátecos: Antipsicóticos/Neurolépticos/Tranqüilizantes Maiores (Haloperidol, Tioridazina, Periciazina, Levomepromazia, etc), sendo estes últimos para controlar o quadro psicótico, confusional, de agitação psicomotora e distúrbio do sono. Finalmente, são apresentadas algumas perspectivas futuras do tratamento da doença de Alzheimer: entre as estratégias farmacológicas, que têm como objetivo modificar mecanismos patogênicos, são abordadas as diferentes modalidades da terapêutica antiamilóide, com destaque na imunoterapia da doença de Alzheimer. Objetivos do tratamento: retardar a evolução, tratar os sintomas e as alterações de comportamento Terapia colinérgica: Tacrina (1986; Cognex) – hepatotoxicidade; donepesil (1996; Aricept) , rivastigmina (1988; Exelon), e galantemina (2001). Antagonista NMDA: Memantina (1993) Perpectivas: fármacos com propriedades antiamilóides (clioquinol;NC-531; Alzhemed®; Imunoterapia (anticorpo monoclonal anti-β-amilóide (AAB-001) 9

10 Uso Terapêutico e Duração de Ação de Alguns Anticolinesterásicos
FÁRMACOS USO DURAÇÃO AÇÃO ÁLCOOL: EDROFÔNIO Diagnóstico da Miastenia 2-15 min CARBAMATOS: NEOSTIGMINA Miastenia e íleo paralítico 0,5-2 h PIRIDOSTIGMINA Miastenia 3 – 6 h FISOSTIGMINA Glaucoma 0,5 – 2 h AMBENÔNIO 4 – 8 h DEMECÁRIO 4 – 6 h ORGANOFOSFORADOS: ECOTIOFATO 100 h

11 TOXICIDADE COM Anti-AChE
INSETICIDAS AGRÍCOLAS - RATICIDAS - SUICÍDIO -Olhos: Miose, dor ocular, congestão conjuntival, redução da acomodação visual. Trato respiratório: rinorréia, hiperemia, aumento das secreções, broncoconstricção TGI: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia. Defecação e urinação; ereção peniana, hipotensão, bradicardia (intoxicação severa) Glândulas: salivação, sudorese, lacrimejamento. Ações nicotínicas: faciculações musculares  Paralisia muscular SNC: confusão, ataxia, fala arastada, perda dos reflexos, depressão respiratória, convulsão, coma e paralisia respiratória. Causas de Morte: Depressão respiratória e/ou cardiovascular (coma)

12 TRATAMENTO DAS INTOXICAÇÕES COM ORGANOFOSFORADOS
MEDIDAS DE SUPORTE: 1. Evitar ou reduzir a absorção: remover roupas contaminadas, lavar a pele exposta com água e sabão; lavagem gástrica se ingerido; 2. Respiração artificial se necessário; anticonvulsivante (5-10 mg IV) e tratamento do choque. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: A atropina antagoniza (1-4 mg IM ou IV; BPM = 100; 1-2 dias) a salivação, secreção brônquica, broncoconsticção, mas não influi na paralisia muscular esquelética, nem a respiratória. ATROPINA A aplicação imediata da pralidoxima (1-2 g infusão lenta 30 min) regenera a enzima na periferia (não atravessa BHE), reduzindo o bloqueio da placa mioneural. PRALIDOXIMA

13 Exemplos de especialidades farmacêuticas anticolinesterásicas
FÁRMACOS USO Brometo de Demecário (Mumorsol) Sol 0,125 e 0,25% Oftálmico Cloreto de Edrofônio ((Humorsol) Ampola IM ou IV Brometo de Neostigmina (Prostigmina Roche) Compr 15 mg Ampola 0,5 g Sol e pomada Oral Tópico Salicilato de fisostigmina (Eserine) Brometo de piridostigmina (Mestinom Roche) Compr 60 mg Solução Isofluorfato (Florpryl) Pomada Oftalmico

14 FIM!

15 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
ATROPINA – Atropa belladonna e Datura stramonium ESCOPOLAMINA (hioscina) – Hyoscyamus niger AMINAS 3árias: AMINAS 4árias: propantelina Não atravessam a BHE – efeitos periféricos sem efeitos SNC Estrutura da Escopolamina [1] ausência de Oxigênio – Atropina Homatropina – substituição do grupo hidrometil [2] por –OH.

16 agonista + antag.competitivo
MECANISMO DE AÇÃO Antagonistas competitivos reversíveis dos receptores muscarínicos ACh ACh + Antagonista muscarínico 100 % 50 % ED50 agonista agonista + antag.competitivo Log [Agonista] % da Resposta

17 Classificação ALCALÓIDES NATURAIS:
ATROPINA (antespasmódico, midriático, bradicardia vagal) ESCOPOLAMINA (anti-espasmódico, anticinetose) Aminas quaternárias com aplicações GI (úlceras pépticas e hipermotilidade) PROPANTELINA GLICOPIROLATO Aminas terciárias com aplicações periféricas: PIRENZEPINA (úlceras) DICICLOMINA (úlcera, hipermotilidade) TROPICAMIDA (midriático, cicloplegia) Aminas quaternárias para uso na asma E DPOC: IPRATROPIO TIOTRÓPIO Aminas terciárias para o tratamento do Parkinson: BENZTROPINA

18 FARMACOCINÉTICA Aminas 3árias Aminas 4árias Aminas 3árias
Absorção oral Absorção oral Boa absorção Pobre absorção 10-30% Aminas 3árias Aminas 4árias Amplamente distribuída Isento de Ef. SNC Efeitos Centrais Efeitos Periféricos Atropina – T1/2 = 2h Excreção: 60% renal não-modificada + produtos de hidrólise e conjugação

19 Efeitos Dose-dependente da Atropina
0,5 mg Pequena redução da frequência cardíaca, pouca xerostomia e inibição da sudorese. 1 mg Xerostomia acentuada, sede, taquicardia, dilatação moderada da pupila. 2 mg Taquicardia, palpitação, xerostomia severa, midríase, visão borrada. 5 mg Todos os sintomas são acentuados.; dificuldade na fala e deglutição, cefaléia; pele seca e ruborizada, dificuldade na micção, hipomotilidade intestinal. >10 mg Todos os sintomas acima acentuados. Pulso rápido e fraco, visão muito borrada, midríase intensa, ataxia, fadiga e excitação; halucinação, delírio; coma.

20 FARMACODINÂMICA 1. SISTEMA NERVOSO CENTRAL Atropina Escopolamina
EFEITOS DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS NOS TECIDOS 1. SISTEMA NERVOSO CENTRAL Atropina doses terapêuticas 0,5-1 mg Bloqueia receptores muscarínicos  Tremor e rigidez do Parkinson Sedação Escopolamina (mais efeitos SNC) DEPRESSÃO DO SNC: SONOLÊNCIA –FADIGA - AMNÉSIA EFEITO ANTI-CINETOSE Intoxicação: Efeitos excitatórios no SNC Irritabilidade, agitação, alucinação e coma

21 2. EFEITOS OCULARES Dilatação da pupila (midríase)
Cicloplegia (relaxamento do musculo cilar) – perda da capaci-dade de acomodação para visão próxima. Redução da secreção lacrimal Efeitos da escopolamina (gotas oculares) no diâmetro da pupila (mm) e acomodação visual no olho humano normal.

22 Antagonistas Muscarínicos na Oftalmologia
Fármaco Duração do efeito Concentração usual (%) ATROPINA 7-10 d 0,5 -1 % ESCOPOLAMINA 3- 7 d 0,25% HOMATROPINA 1-3 d 2-5% GLICOPENTOLATO 1 d 0,5-2% TROPICAMIDA 0,25 d 0,5-1 %

23 Efeitos Cardiovasculares
ATROPINA 0,4-0,6 mg BRADICARDIA 4-8 bpm ATROPINA > 1 mg TAQUICARDIA 35-40 bpm Baixas Doses: Bloq. Receptores pré-sinápticos aumenta a exocitose da Ach (bradicardia) Doses maiores: Bloq. Receptores pós-sinápticos do nodo sinusal (taquicardia)

24 3. SISTEMA CARDIOVASCULAR
Nodo Sinusal: Bradicardia inicial –-Taquicardia Nodo Atrio-ventricular: Facilita a condução AV – Encurta o P. Refratário e pode aumentar a frequencia ventricular em pacientes com fibrilação/flutter atrial.

25 4. Glândulas salivares

26 Em adultos a febre atropínica só ocorre com doses altas
4. Glândulas sudoríparas O bloqueio dos receptores muscarínicos pela atropina inibe a sudorese, o principal mecanismo dissipador de calor; provocando FEBRE ATROPÍNICA. FEBRE ATROPÍNICA Em adultos a febre atropínica só ocorre com doses altas Neonatos e Crianças – pode ocorrer “febre atropínica” em doses terapêuticas.

27 6. TRATO GASTRO-INTESTINAL
5. SISTEMA RESPIRATÓRIO  Broncodilatação  Redução da secreção brônquica 6. TRATO GASTRO-INTESTINAL  Redução da secreção gástrica (PIRENZEPINA) Redução da motilidade do TGI : Relaxamento da M. lisa TGI (efeito anti-espasmódico); redução do tônus e dos movimentos peristálticos. prolonga o esvaziamento gástrico e o tempo de trânsito intestinal (constipação) 7. TRATO GENITO-URINÁRIO  Relaxamento do ML do ureter e da parede da bexiga e lentifica o esvaziamento (retenção)

28 EFEITOS DA ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÂNEA DE ATROPINA

29 Indicações Clínicas: No tratamento da D. de Parkinson
- (L-DOPA + ATROPINA) Enjôo de Viagem (cinetose) – Distúrbios vestibulares pode ser tratado com anti-histamínicos oral – difenidramina - ou escopolamina oral, transdêrmica, parenteral), mas geralmente provoca sonolência e xerostalmia. Oflamolmogia: - Facilitar a medida da refratariedade em pacientes que não colaboram - Induzem cicloplegia (paralisia do músculo ciliar) - Exame da retina – facilitado pela midríase – Substituída por agonistas -adrenérgicos

30 Indicações Clínicas: Bradicardia e redução da velocidade de condução nodal por descarga vagal pós-IAM. Asma Brônquica e DPOC (Ipratrópio; tiotrópio) Redução da secreção brônquica induzida por anestésicos gerais. Para reduzir a hipermotilidade intestinal (antiespasmódico) Ùlceras pépticas (pirenzepina) Para aliviar espasmos da bexiga após prostatectomia (Oxibutina) Para reduzir a incontinência urinária em pacientes com D. neurológicas. Oxibutina – Darifenacina, Solifenacina e Tolterodina (> seletividade M3), propiverina, imipramina. Urolitíase – para aliviar a dor do espasmo da musc. Lisa ureteral causada pela passagem do cálculo renal (uso discutido). INTOXICAÇÃO COLINÉRGICA (Agonitas colinérgicos e IAChE)

31 Intoxicação com cogumelos (Amanita muscaria, Inocybe genus); IAChE
Efeitos da Atropina na reversão dos sintomas da intoxicação colinérgica Intoxicação com cogumelos (Amanita muscaria, Inocybe genus); IAChE Sintomas da intoxicação: Náuseas – Vômitos – Diarréia Vasodilatação – hipotensão Taquicardia reflexa Sudorese – Salivação Broncoconstricção Sintomas revertidos pela ATROPINA (1-2mg iv)

32 EFEITOS ADVERSOS Redução da motilidade GI e das secreções.
Midríase e cicloplegia – quando usado para reduzir a secreção e a motilidade GI Boca seca (xerostomia) Redução da motilidade GI e das secreções. Retenção urinária INTOXICAÇÃO - INIBIÇÃO DA SUDORESE (FEBRE ATROPÍNICA) MIDRÍASE – TAQUICARDIA - PELE QUENTE E RUBOR - AGITAÇÃO – DELÍRIO - CONVULSÃO - COMA

33 Tratamento da Intoxicação Atropínica
Lavagem gástrica Tratamento de suporte respiratório e circulatório, controle da hipertermia e anticonvulsivante (se necessário) Anticolinesterásico (somente se for necessário ) fisostigmina injeção iv lenta (1-4 mg adulto ou 0,5-1 mg criança)

34 CONTRA-INDICAÇÕES As contra-indicações aos usos dos antago-nistas muscarínicos são RELATIVAS E NÃO ABSOLUTAS GLAUCOMA FLUTTER/FIBRILAÇÃO ATRIAL  PACIENTES IDOSOS COM HIPERPLASIA PROSTÁTICA (tendência para retenção urinária)

35 antagonistas muscarínicos usados nas desordens GI e genito-urinária
AMINAS QUATERNÁRIAS Fármacos Doses usuais Anisotropina Glicopirolato Isopropamida Mepenzolato Metantelina Propantelina 50 mg (3xd) 1mg (2-3xd) 5 mg (2xd) 25-50 mg (4xd) 50-100mg (4xd) 15 mg (4xd) AMINAS TERCIÁRIAS Fármacos Doses usuais Atropina Escopolamina Diciclomina Oxibutina Propiverina Tolterodina 0,4mg (3-4xd) 0,4mg (3xd) 10-20mg (4xd) 5 mg (3xd) 15mg (2-3xd) 2 mg (2xd)