Drogas Vasoativas no período neonatal DRA MARTA D. ROCHA DE MOURA

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1 Drogas Vasoativas no período neonatal DRA MARTA D. ROCHA DE MOURA
NEONATOLOGISTA / UNIDADE DE NEONATOLOGIA DO HMIB – SES – DF DOCENTE DO CURSO DE MEDICINA DA ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRASÍLIA, 24/12/2015

2 Drogas vasoativas aplicações e riscos no período neonatal
O que são drogas vasoativas? O termo droga vasoativa é atribuído às substâncias que apresentam efeitos vasculares periféricos, pulmonares ou cardíacos, sejam eles diretos ou indiretos, atuando em pequenas doses e com respostas dose dependente de efeito rápido e curto, através de receptores situados no endotélio vascular.

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Drogas Vasoativas são então fármacos com ação sobre o sistema cardiocirculatório que tem por função básica equilibrar a oferta e o consumo de oxigênio aos tecidos, normalizar a pré e pós carga e a contratilidade do miocárdio, lembrando que: DC = débito cardíaco ; FC = frequência cardíaca ; VS = volume sistólico DC = VS x FC Contratilidade Pós - carga Pré – carga – volume circulante

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DC = VS x FC ISOPRENALINA Contratilidade Pós - carga DOPAMINA DOBUTAMINA ISOPRENALINA NOREPINEFRINA EPINEFRINA DOPAMINA

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As drogas vasoativas mais empregadas são as catecolaminas, também denominadas aminas vasoativas ou drogas simpatomiméticas. Dentre elas, destacam-se a noradrenalina (NA), a adrenalina, a dopamina, a dobutamina e o isoproterenol. São também, drogas vasoativas: amrinone (milrinona), os vasodilatadores (nitroprussiato de sódio, nitratos, clorpromazina, prazozin, captopril, enalapril e bloqueadores de cálcio).

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Drogas vasoativas de síntese natural e endógena são as catecolaminas: dopamina, adrenalina e noradrenalina. Originam-se da tirosina que se transforma sucessivamente em dopamina, noradrenalina e adrenalina por ação enzimática, em todos esses passos. Sinteticamente são produzidas, além da adrenalina, noradrenalina e dopamina, três outras catecolaminas: dobutamina, isoproterenol e dopexamina.

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Aminas Simpaticomiméticas: Estimulam 3 receptores α : Vasoconstricção de pele, mucosa, esplâncnica, coronária e renal ß-1: Aumento da FC e da Contratilidade cardíaca. ß-2: Vasodilatação dos músculos esqueléticos e pele Δ: Vasodilatação da circulação esplâncnica e renal α agonista: estimulam receptores α β agonista: estimulam receptores β α ou β bloqueadores: deprimem estes receptores

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FM, Ostini, el all 2000

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INDICAÇÃO BÁSICA Hipotensão arterial – resistente a volume Choque séptico com DC baixo e RVS alta Choque cardiogênico Baixar RVP – melhorar o débito cardíaco melhorando pressão arterial – direcionar fluxo sanguíneo para órgãos nobres

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Medir PA Choque hipotensivo Fluidos Epinefrina(0,1 -1 mcg/kg/min) e/ou Dopamina em doses mais altas (10-20 mcg/kg/min) Norepinefrina(0,1-1 mcg/kg/min) Choque normotenso Dobutamina(2-20 mcg/kg/min) Dopamina(2-20 mcg/kg/min) Baixas doses de Epinefrina(0,05-0,3 mcg/kg/min) Ou Milrinona(ataque de 50 mcg/kg e infusão de 0,5 a 0,75 mcg/kg/min)

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Choque quente refratário a Norepinefrina Considere uso de Vasopressina ou Epinefrina Choque frio refratário a Epinefrina Considere uso de Dobutamina e Norepinefrina Normotenso refratário a Dopamina Considere uso de Epinefrina ou Norepinefrina

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Como prescrever? Cálculo do volume(em ml) a ser infundido em 24 h Peso x dose desejada(em mcg/kg/min)x1440 Concentração da droga (em mcg) Concentração Dopamina = 5000 Concentração Dobutamina=12500 Concentração Adrenalina=1000 Concentração Noradrenalina= 1000

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Bomba de Infusão

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Formulação> 15 kg Formulação < 15 kg Dose terapêutica Dobutamina (1ml=12,5 mg) 6xPeso(kg)=mg da droga em 100 ml de SF ou SG. 1ml/h = 1 mcg/kg/min 30x Peso(kg)=mg da droga em 50 ml de SF ou SG. 1ml/hora =10 mcg/kg/min 2-20 mcg/kg/min Diluição minina de 5 mg/ml Dopamina (1ml= 5 mg) 6xPeso(kg) = mg da droga em 100ml de SF ou SG. 1ml/h = 1 mcg/kg/min 30xPeso(kg)=mg da droga em 50 ml de SF ou SG. 1ml/hora=10mcg/kg/min Diluição mínima de 3 mg/ml Epinefrina (1ml=1mg) 0,6xPeso(kg)-mg da droga em 100 ml de SG. 1 ml/hora=0,1 mcg/kg/min 0,05-0,03 (dose beta)mcg/kg/min > 0,03 = dose alfa Norepinefrina 0,05-1,0 mcg/kg/min

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Como usar – uso exclusivo parenteral é indicado em acesso venoso central, Acesso exclusivo preferencialmente Descontinuar a infusão lentamente. Corrigir a hipovolemia antes de iniciar o tratamento com Dopamina. Diluente possíveis SF 0,9% e SG5%

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Efeitos Colaterais Tremores, ansiedade, cefaléia Taquiarritmias Vasconstricção renal severa Aumento de consumo de oxigênio pelo miocárdio Aumento da glicemia(Estímulo da gliconeogênese e inibição da insulina) Hemorragia intracraniana Hipertensão Hipocalemia Vômitos Retenção urinária Necrose tecidual por extravasamento

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Nomes Comerciais Dopamina Dobutamina Adrenalina Noradrenalina Milrinona Dopabane® Dobtan® Epifrin® Levophed® Primacor® Dopacris® Dobutrex ® Efinalin® Hyponor® Revivan® Dobutariston® Drenalin® Adine® Revemine® Dobutal® Neobutamina® Dobutanil®

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Incompatibilidade x sensibilidade a luz Dopamina Dobutamina Adrenalina Noradrenalina Milrinona Incompatibilidade soluções alcalinas bicarbonato de Na hidrocortisona, cefazolina, penicilina e heparina Cipropano e halotano furosemide e procainamida Diluição SF 0,9% ou SG5% Após diluição 24 h 24h 72 h Foto proteção Não Sim

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Qualidade e Segurança do paciente – 7 passos – 7 certos Paciente certo Medicação certa Dose certa Diluição Certa Horário Certo Via Certa Registro Certo

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25 droga vasoativa de primeira linha no Choque Séptico Pediátrico
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Aqui e Agora! Ensaio controlado duplo-cego prospectivo do uso de dopamina versos epinefrina como droga vasoativa de primeira linha no Choque Séptico Pediátrico Double-Blind Prospective Randomized Controlled Trial of Dopamine Versus Epinephrine as First-Line Vasoactive Drugs in Pediatric Septic Shock. Ventura AM, Shieh HH, Bousso A, Góes PF, Fernandes Ide C, de Souza DC, Paulo RL, Chagas F, Gilio AE. Crit Care Med Nov;43(11):

26 Os pacientes incluídos (1 mês-15 anos de idade) preencheram os critérios clínicos de choque séptico refratário a fluidos Os pacientes (120) com semelhantes características (Tabela 1) foram distribuídos aleatoriamente para receber ou dopamina (5- 10 ug / kg / min:63 pacientes) ou epinefrina (0,1-0,3 ug / kg / min:57 pacientes) através de uma linha periférica ou intra-óssea. Os pacientes não alcançando critérios de estabilização pré- definidos após a dose máxima foram classificados como falha do tratamento, momento em que o médico assistente gradualmente parou a droga do estudo e começou outra catecolamina.

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28 Houve 17 mortes (14,2%): 13 (20,6%) no grupo de dopamina e quatro (7%) no grupo de epinefrina (p = 0,033). A regressão logística múltipla mostrou que a Dopamina esteve relacionada a: (Tabela acima) Risco aumentado de mortalidade (OR= 6,5; IC 95%, 1,12-37,8; p = 0,037) Aumento de infecção relacionada a cuidados hospitalares (OR= 67,74; CI 95%; 5,04-910,8; p = 0,001)

29 Crianças que receberam epinefrina (adrenalina) tiveram chances de sobrevivência
de 6,49 versus aqueles que foram tratados com a dopamina como a droga vasoativa de primeira linha. Os pacientes no grupo da dopamina morreram significativamente mais cedo no decurso da doença do que aqueles no grupo de epinefrina (p = 0,047) (Figura abaixo-Curva de Kaplan-Meier).

30 Este é o primeiro ensaio clínico prospectivo, controlado, randomizado para comparar o efeito de duas drogas de primeira linha de linha em crianças com choque séptico, demonstrando que a mortalidade é maior com o uso de dopamina como droga vasoativa de primeira linha no choque séptico pediátrico. Nesta população, os autores observaram que o uso de epinefrina em comparação com a dopamina foi independentemente associada com melhor sobrevida e menores taxas de infecção relacionada aos cuidados hospitalares (embora não haja uma explicação plausível fisiopatológica, os autores não puderam investigar o estado imunológico desta população estudada para confirmar esta associação)

31 As crianças e os adultos com choque séptico apresentam disfunção miocárdica, mas as crianças com choque séptico adquirida na comunidade parecem apresentar predominantemente com um estado de baixo débito cardíaco nas primeiras horas de tratamento, que pode persistir por mais tempo em alguns pacientes. Os bebês e as crianças, do ponto de vista de desenvolvimento, diferem dos adultos de maneiras que explica as diferenças na resposta hemodinâmica à sepse, assim como a resposta a agentes terapêuticos. Algumas dessas diferenças incluem frequência cardíaca pré-existente elevada, uma relativa diminuição da massa ventricular esquerda, em comparação com o miocárdio do adulto, um aumento da proporção de colágeno tipo I, (diminuição da elasticidade) para o colágeno tipo III (maior elasticidade)(28), aumento do teor de tecido conjuntivo no coração infantil e conteúdo diminuído de actina e miosina . Portanto, nesta população, é razoável considerar um inotrópico como uma droga vasoativa de primeira linha até que um acesso venoso central seja obtido.

32 Se estes resultados são reproduzidos, podem ser importantes para o tratamento de crianças em contextos de recursos limitados, onde as taxas de mortalidade são mais elevadas. Os autores demonstraram uma melhoria na mortalidade com o início precoce da via intravenosa periférica ou intra-óssea para a infusão de infusão de epinefrina. No Hospital dos autores e talvez na maioria dos Departamentos de Emergência no Brasil, um cateter venoso central é raramente colocado antes da internação na UTI Pediátrica. A principal razão é que os médicos que trabalham em serviços de urgência de pediatria do Brasil geralmente são generalistas e nem sempre familiarizados com cateterização venosa central.

33 Estudos comparando inotrópicos de primeira linha não foram realizados em crianças com choque séptico. Em adultos com choque séptico, estudos que analisam o impacto da vasopressores de primeira linha (dopamina ou norepinefrina) na morbidade ou mortalidade têm resultados conflitantes, assim como as investigações que envolvam recém-nascidos, incluindo os estudos de administração de dopamina em lactentes. Mais estudos multicêntricos ou estudos de centro único são necessários para verificar a reprodutibilidade dos presentes resultados. Os resultados da presente investigação poderiam ser útil para os países com taxas de mortalidade semelhantes no presente ensaio, mas se os resultados locais forem superiores aos aqui relatados, estes resultados observados podem não se aplicar.

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35 Monografia-2015 (Pediatria HRAS/HMIB):Análise do conhecimento dos Staffs e Residentes do Pronto-socorro e Unidade terapia intensiva pediátricos do HMIB sobre o manejo do paciente com sepse e choque séptico (Apresentação). Autor(es): Henrique Yuji Watanabe Silva        No tocante ao uso de drogas vasoativas, houve homogeneidade quanto à escolha do tipo de droga vasoativa, diante do quadro clínico do paciente, sendo iniciada a epinefrina pela grande maioria dos médicos.

36 O guideline do SSC (Surviving Sepsis Campaign) sugere:
a utilização da dopamina como a primeira escolha para o suporte pediátrico de paciente com hipotensão refratária a ressuscitação volêmica (grau de recomendação 2C) e dobutamina nos pacientes com baixo débito cardíaco e resistência vascular sistêmica aumentada (grau de recomendação 2C). Norepinefrina e epinefrina são indicadas para pacientes com choque refratários à dopamina, dependendo do estado fisiológico vascular naquele momento!

37 Tratamento do choque neonatal Autor(es): Adelina Pellicer (Espanha)
Tratamento do choque neonatal Autor(es): Adelina Pellicer (Espanha). Realizado por Paulo R. Margotto        Na literatura tem poucos estudos randomizados conduzidos em prematuros que avaliem os efeitos dinâmicos e não dinâmicos das catecolaminas usadas para o apoio do sistema cardiovascular. Os estudos variam muito de metodologia (cego, não cego, doses variáveis, diferentes critérios de entrada). Quase a maioria dos estudos compara dopamina com dobutamina, com exceção do nosso estudo, em que comparamos dopamina com epinefrina (Cardiovascular support for low birth weight infants and cerebral hemodynamics: a randomized, blinded, clinical trial. Pellicer A, Valverde E, Elorza MD, Madero R, Gayá F, Quero J, Cabañas F. Pediatrics Jun;115(6): ) .Artigo Integral

38 Para tratar a pressão arterial, é claro que a dopamina é superior a dobutamina, mas a dopamina e a epinefrina, usadas no nosso protocolo produzem um efeito equivalente sobre a pressão arterial. Com relação ao desempenho do miocárdico, como a insuficiência, devemos favorecer a dobutamina e não a dopamina , porque a dopamina em doses acima de 10 micro/kg/minuto pode ser contraproducente, devido a redução da pós-carga que é produzida com relação ao desempenho cardiológico. Pelo contrário, o desfecho cardíaco e o fluxo sistêmico são aumentados pela dobutamina mas sempre quando usamos em doses relativamente alta, como 10ug/kg/minuto. Com relação a hipertensão no fluxo dos órgãos, esta ocorre tanto com a dopamina como a epinefrina, nas doses de 2,5 e 10ug/kg/minuto de dopamina e 0,1-0,5 ug/kg/minuto de epinefrina. Ambos aumentam o fluxo sanguíneo cerebral. A epinefrina pode aumentar a pressão arterial (PA) sem diminuir o débito cardíaco, o que ocorreu com a dopamina (aumento a PA com diminuição do débito cardíaco). A dopamina é um potente neuromodulador. Na verdade exerce um efeito muito importante no eixo pituitário e expressa a liberação de prolactina, hormônio do crescimento e diminui a produção do hormônio da tireóide. Estimula o corpo carotídeo e reduz a a função dos leucócitos, além de efeitos sobre os hormônios da tireóide. Hipotensão permissiva Keith Barrington (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto            

39 É interessante que quando fazemos o seguimento dos nossos estudos nos primeiros dias após o nascimento, o comportamento da pressão arterial e frequência diferem entre os grupos de estudo. Como vemos, o perfil de pressão arterial permaneceu praticamente o mesmo. Podemos dizer que os lactentes que usaram epinefrina sofreram aumento da frequência cardíaca relacionada a 18 horas logo após o início do tratamento. O achado interessante é que a maioria, próximo a 50% da população estudada, teve pressão arterial normalizada com uma dose relativamente baixa de epinefrina (Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Pediatrics Jun;117(6):e ). Artigo Integral

40 Abordagem terapêutica do choque no recém-nascido (XXI Congresso Brasileiro de Perinatologia, 14 a 17 de novembro de 2012, Curitiba, Paraná) Autor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto        EPINEFRINA A epinefrina em relação à dobutamina tem vantagem. A epinefrina provocaria uma resposta similar em doses baixas ou moderadas, com efeito sobre a frequência cardíaca um pouco maior em relação à dopamina, mas transitória nas primeiras horas. A epinefrina apresenta maiores efeitos colaterais quando comparada à dopamina em relação ao lactato, glicose e bicarbonato, mas estes efeitos parecem estar presentes somente nas primeiras horas. Estudo como este de 2006, usando doses baixas e moderadas de epinefrina demonstrou efeito é comparável ao da dopamina no tratamento da hipotensão do RN prematuros, embora seja associada a efeitos transitórios (Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Pediatrics Jun;117(6):e ). Artigo Integral. Veja Figuras a seguir.

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42 É interessante que quando fazemos o seguimento dos nossos estudos nos primeiros dias após o nascimento, o comportamento da pressão arterial e frequência diferem entre os grupos de estudo. Como vemos, o perfil de pressão arterial permaneceu praticamente o mesmo. Podemos dizer que os lactentes que usaram epinefrina sofreram aumento da frequência cardíaca relacionada a 18 horas logo após o início do tratamento. O achado interessante é que a maioria, próximo a 50% da população estudada, teve pressão arterial normalizada com uma dose relativamente baixa de epinefrina (Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Pediatrics Jun;117(6):e ). Artigo Integral

43 Abordagem terapêutica do choque no recém-nascido (XXI Congresso Brasileiro de Perinatologia, 14 a 17 de novembro de 2012, Curitiba, Paraná) Autor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto        EPINEFRINA A epinefrina em relação à dobutamina tem vantagem. A epinefrina provocaria uma resposta similar em doses baixas ou moderadas, com efeito sobre a frequência cardíaca um pouco maior em relação à dopamina, mas transitória nas primeiras horas. A epinefrina apresenta maiores efeitos colaterais quando comparada à dopamina em relação ao lactato, glicose e bicarbonato, mas estes efeitos parecem estar presentes somente nas primeiras horas. Estudo como este de 2006, usando doses baixas e moderadas de epinefrina demonstrou efeito é comparável ao da dopamina no tratamento da hipotensão do RN prematuros, embora seja associada a efeitos transitórios (Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Pediatrics Jun;117(6):e ). Artigo Integral. Veja Figuras a seguir.

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45 Drogas vasoativas na Hipertensão Pulmonar da hérnia diafragmática
Hérnia diafragmática congênita, ainda um desafio (hipertensão pulmonar) (Encontro em Fortaleza, 26/3/2015) Autor(es): Paulo R. Margotto       

46 A atividade miocárdica comumente está comprometida
Hérnia diafragmática congênita, ainda um desafio... Suporte hemodinâmico A atividade miocárdica comumente está comprometida Disfunção do VE: considerar DOBUTAMINA / NORADRENALINA Shunt pelo foramen oval indicando disfunção do ventrículo direito: considerar Sildenafil / Milrinona O uso de correção rápida com soluções colóides ou cristalóides, a não ser quando exista evidência de depleção intravascular, está contraindicado. (Isto porque a pressão do átrio direito geralmente está elevada (aumento da resistência vascular pulmonar e disfunção de ventrículo direito). Administração excessiva de fluidos nestas circunstâncias resulta em aumento ainda maior da pressão de átrio direito e exacerbação do shunt direito-esquerdo no nível do forame oval e hipoxemia)

47 Objetivo do tratamento: diminuir pressão pulmonar
Diferenças entre choque séptico do adulto e da criança Autor(es): Aneja RJK, Carcillo JK. Apresentação: Isabel Cristina Leal, Alexandre Serafim        Diferenças na resposta hemodinâmica Transição da circulação fetal para a neonatal (diminuição da pressão pulmonar, fechamento do canal arterial (CA) e foramen oval(FO) Sepse induz acidemia e hipoxemia aumenta a resistência vascular pulmonar persistência do padrão fetal Choque séptico neonatal com hipertensão pulmonar (HP): aumento da pós carga do ventrículo direito (VD),insuficiência cardíaca (IC), regurgitação tricúspide e hepatomegalia Objetivo do tratamento: diminuir pressão pulmonar NO, oxigênio, inibidores da fosfodiesterase III No adulto o choque está associado a aumento do óxido nítrico (NO), levando a hipotensão e falência de múltiplos órgãos

48 Taquicardia e diminuição da RVS como mecanismos compensatórios
Diferenças na resposta hemodinâmica 90% dos pacientes adultos apresentam síndrome do choque hiperdinâmico ou choque quente diminuição da resistência vascular sistêmica (RVS), hipotensão, taquicardia e aumento da concentração de O2 na artéria pulmonar Apesar do estado hiperdinâmico há depressão miocárdica diminuição da fração de ejeção, dilatação ventricular e achatamento da curva de Frank Starling após administração de fluidos Taquicardia e diminuição da RVS como mecanismos compensatórios Recomendação de uso de vasopressores

49 Usar adrenalina mesmo que seja em acesso periférico
Diferenças na resposta hemodinâmica A hipovolemia é a marca do choque séptico pediátrico – reposição volêmica agressiva 50% apresentam choque frio: extremidades frias, elevação da RVS Baixa reserva cardíaca: não conseguem dobrar a frequência cardíaca FC) vasoconstricção periférica dificultando a função cardíaca Requerem inotrópicos, vasodilatadores e as vezes ECMO para dar suporte a função cardíaca Usar adrenalina mesmo que seja em acesso periférico No entanto, há semelhanças também... (consultem o artigo)

50 Choque séptico Autor(es): Eduardo J. Troster. Realizado por Paulo R
Choque séptico Autor(es): Eduardo J. Troster. Realizado por Paulo R. Margotto       O choque é um diagnóstico fisiológico: síndrome na qual a perfusão tecidual está reduzida a ponto do qual o fluxo sanguíneo ser inadequado para suprir as demandas metabólicas celulares. No choque séptico, o miocárdio, os vasos e o sangue não conseguem levar às células, o oxigênio para o seu metabolismo O Choque séptico é um choque por sepse grave com disfunção cardiovascular. Há um desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio (consumo aumentado na célula e a oferta diminuída). Assim, falta oxigênio na célula e é por isto que eles morrem. O CHOQUE SÉPTICO na realidade tem os 3 componentes. O miocárdio funciona mal (o paciente morre porque o coração não funciona direito). Está hipovolêmico porque recebe pouco volume. Outra coisa importante é saber que o choque séptico é uma doença do vaso (aumenta a permeabilidade do vaso com extravasamento de líquido e assim, o paciente fica normalmente um pouco edemaciado). É comum às vezes o intensivista estar preocupado com o aspecto cosmético e começa a dar furosemide, pois o paciente está ficando edemaciado. O resultado: o paciente fica mais hipovolêmico ainda, pois este paciente que já tem aumento da permeabilidade capilar só vai ficar com uma volemia boa se ficar inchado mesmo. O tempo de enchimento capilar é um dado precoce e fácil de fazer e tem que ser bem feito. Uma coisa importante: não avaliar a perfusão abaixo do coração; tem que avaliar acima do coração, pois senão você não vai ver enchimento arteriolar e sim venoso; não pode estar muito frio, pois assim a perfusão vai piorar porque está frio mesmo (tem que estar em um ambiente aquecido); a criança não pode estar com febre (a febre altera o tempo de enchimento capilar). Tomando estes cuidados, o tempo de enchimento capilar acima de 2 segundos é um sinal precoce de baixo débito cardíaco.

51 OBRIGADO! Drs. Paulo R. Margotto, Márcia Pimentel de Castro, Joseleide de Castro e Marta David Rocha de Moura