Células e Tecidos do Sistema Imune

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1 Células e Tecidos do Sistema Imune

2 Células do Sistema Imune
Circulantes no sangue e na linfa Conjuntos anatomicamente definidos nos órgãos linfóides Células dispersas nos tecidos

3 Células do Sistema Imune
Citocinas regulam a hematopoese, estimulando a proliferação e/ou a diferenciação celular. Na ausência de infecção, células do estroma da medula óssea são as principais fontes destas citocinas. Durante a infecção, citocinas produzidas por macrófagos ativados e células T helper induzem uma atividade hematopoética adicional, resultando em rápida expansão de células de defesa. células diferenciadas célula do estroma célula tronco progenitores IL = interleucina CSF = colony-stimulating factor EPO = eritropoietina

4 Linfócitos Linfócitos B Linfócitos T Células Natural Killer

5 Linfócitos consistem de diferentes subpopulações que são distintas nas suas funções e produtos protéicos, embora sejam morfologicamente similares

6 Especificidade e memória
Linfócitos T e B Expressam receptores para antígeno, respondem a estímulo antigênico e se desenvolvem em diferentes classes funcionais. Especificidade e memória Únicas células capazes de reconhecer especificamente e distinguir diferentes determinantes antigênicos

7 Linfócitos B Em mamíferos, a maturação ocorre na medula óssea
Únicas células capazes de produzir anticorpos Receptores de Ag são Acs ligados à membrana

8 Linfócitos B Imunidade Humoral
Interação do Ag com Ac de membrana leva à ativação da célula B e ao desenvolvimento de células efetoras Plasmócitos são células destinadas à síntese e secreção de Acs – mais da metade do mRNA codifica Acs. Imunidade Humoral

9 Linfócitos T Human T-lymphocyte Attacking Fibroblast Tumor / Cancer Cells (SEM x4,000)

10 Linfócitos T Precursores na medula óssea migram para o timo e amadurecem. Subpopulações efetoras funcionalmente distintas: T helper e T citolítico (CTL). Em respostas ao estímulo antigênico, células T helper secretam citocinas - proliferação e diferenciação de células T e outras células Citocinas recrutam e ativam leucócitos inflamatórios - ligação entre imunidade específica e imunidade natural. CTLs lisam células que produzem Ag estranhos

11 Linfócitos T Populações funcionalmente distintas expressam diferentes proteínas de membrana: marcadores fenotípicos e papel importante nas funções biológicas T helper: CD4 CTL: CD8 CD (cluster of differentiation): molécula reconhecida por um cluster de acs monoclonais que pode ser usado para identificar e/ou isolar uma linhagem ou estágio de diferenciação dos linfócitos, distinguindo entre classes

12 Linfócitos T reconhecem e respondem a Ags associados à superfície celular, mas não a Ags solúveis
Reconhecem apenas antígenos peptídicos ligados a proteínas que são codificadas pelo MHC e expressas na superfície de outras células

13 Células de Memória Uma parte da progênie de células B e T estimuladas não se diferencia em células efetoras Linfócitos de memória são capazes de sobreviver por longos períodos (20 anos ou mais) na ausência de estímulo antigênico. Células de memória são funcionalmente quiescentes – não produzem moléculas efetoras, a menos que sejam estimuladas por Ags.

14 O desenvolvimento de células de memória é crucial para o sucesso da vacinação na imunização a longo prazo.

15 Células Natural Killer
Citotoxicidade natural ou imediata Morte de uma variedade de células tumorais ou infectadas por vírus sem estímulo antigênico.

16 Células Natural Killer
Encontradas no sangue, nos tecidos linfóides e no baço. Grandes linfócitos granulares. Imunidade natural: não possuem TCR específico para reconhecimento de Ag.

17 Células Natural Killer
Expressam receptores de baixa afinidade para Fc de IgG (FcRgIII ou CD16) São os principais mediadores de ADCC por possuírem CD16, que reconhece alvos revestidos de IgG

18 Células Natural Killer
Morte por NKs é similar à de CTLs: exocitose de grânulos e indução da fragmentação de DNA da célula alvo e apoptose Os grânulos de NKs e CTLs contêm proteínas formadoras de poros e outras citotoxinas.

19 Fagócitos Mononucleares

20 Fagócitos Mononucleares
Segunda maior população celular do sistema imune Após deixar a medula e entrar no sangue periférico: monócito Nos tecidos, se diferenciam em macrófagos.

21 Macrófagos

22 Tipos de Macrófagos Macrófagos podem ser ativados por vários estímulos e assumir diferentes formas Células epitelióides: citoplasma abundante e semelhança com células epiteliais da pele. Células gigantes multinucleadas: fusão Dependendo da localização podem ter nomes específicos: SNC: micróglia Fígado: células de Kupffer Pulmões: macrófagos alveolares Fagócitos multinucleados nos ossos: osteoclastos

23 Fagócitos Mononucleares ativação e função
População crítica para a imunidade natural com papel central na imunidade adquirida Muitas das funções são anteriores ao desenvolvimento da imunidade específica. Estas funções se tornam mais eficientes nos sítios de resposta imune

24 Principais funções dos macrófagos
Fagocitose de microrganismos, macromoléculas e tecidos próprios lesados ou mortos. As substâncias fagocitadas são degradadas por enzimas lisossomais. Secretam enzimas, espécies reativas de oxigênio e derivados de lipídeos – destroem microrganismos , mas podem lesar tecidos normais adjacentes.

25 Principais funções dos macrófagos
Células acessórias na ativação de linfócitos: Apresentam Ags estranhos na superfície para reconhecimento por células T – células apresentadoras de Ag (APC) Expressam proteínas que promovem a ativação de células T

26 Principais funções dos macrófagos
Fagocitose e ingestão de Ags por macrófagos: A maior parte dos produtos da digestão é exocitada, mas alguns peptídeos interagem com moléculas MHC classe II, formando complexos que são apresentados a células T helper.

27 Principais funções dos macrófagos
Células efetoras na imunidade celular Células T estimuladas por Ag secretam citocinas que ativam macrófagos Macrófagos ativados fagocitam com mais eficiência são mais citotóxicos - maior capacidade de degradar Ags fagocitados

28 Principais funções dos macrófagos
Participam da eliminação de Ags estranhos pela resposta imune humoral Ags estranhos são opsonizados por Acs e proteínas do complemento. Macrófagos expressam receptores de superfície para Acs e complemento. Ligam e fagocitam partículas opsonizadas mais avidamente

29 Principais funções dos macrófagos
Opsonização e fagocitose

30 O estímulo mútuo das funções de macrófagos e linfócitos é um importante mecanismo de amplificação da imunidade

31 Células dendríticas 1-2% dos leucócitos pathmicro.med.sc.edu

32 Células dendríticas Capacidade única de estimular células T virgens e iniciar resposta imune primária São ativadas por produtos microbianos e secretam citocinas pró-inflamatórias. Ativam macrófagos, células NK e eosinófilos.

33 Células dendríticas A CD imatura sente a presença de patógenos via PRRs e os processa intracelularmente. A CD madura migra para tecidos linfóides secundários onde apresentam Ags processados a células T virgens, gerando células T efetoras. Katsuaki Sato and Shigeharu Fujita Dendritic Cells-Nature and Classification Allergology International 2007; 56:

34 Células dendríticas Células de Langerhans capturam Ags que entram pela pele e os transportam para os linfonodos, onde a resposta imune é iniciada.

35 Células Dendríticas Foliculares
Centros germinativos de folículos linfóides nos linfonodos, baço e tecido linfóide associado à mucosa. Capturam Ags associados a Acs ou a produtos do Complemento e os apresentam em sua superfície Promovem a seleção de células B ativadas – ligação de alta afinidade aos receptores de Ag

36 Granulócitos

37 Granulócitos Abundantes grânulos citoplasmáticos
Células inflamatórias - importante papel na imunidade inata – eliminação de microrganismos São estimulados por citocinas derivadas de células T e fagocitam partículas opsonizadas.

38 3 tipos no sangue periférico
Granulócitos 3 tipos no sangue periférico Diferenças no formato do núcleo e no número e na forma dos grânulos citoplasmáticos. Neutrófilos Eosinófilos Basófilos

39 Neutrófilos Núcleo multilobado: leucócitos polimorfonucleares
São os mais numerosos Respondem rapidamente a estímulo quimiotático Morbidade de pacientes neutropênicos - infecções oportunistas Neutrophil - electron micrograph. Note the two nuclear lobes and the azurophilic granules

40 Neutrófilos Fagocitam e destroem partículas estranhas.
Fagocitam partículas opsonizadas - células efetoras na imunidade humoral Proteínas antimicrobianas : peptídeos catiônicos, proteases e molécula quelante de ferro (lactoferrina) ROI e RNI

41 Neutrófilos Podem ser ativados por citocinas produzidas por macrófagos e células endoteliais Principal população celular na resposta inflamatória aguda São continuamente produzidos pela medula óssea e circulam no sangue até serem recrutados por sítios de inflamação.

42 Basófilos Granulócito menos comum
Basófilos e mastócitos expressam receptores de alta afinidade para IgE: ligam avidamente IgE livre Subsequente interação de Ags com estas IgEs - secreção de IL-4 e do conteúdo de grânulos - mediadores de hipersensibilidade imediata. Proteção contra helmintos

43 Eosinófilos Destroem agentes infecciosos que estimulam Th2.
Receptores de IgE não transduz sinal Helmintos são relativamente resistentes a enzimas lisossomais de neutrófilos e macrófagos, mas são destruídos por proteínas catiônicas tóxicas (eosinophil specific granule proteins; ESGPs) de grânulos de eosinófilos. Na alergia, contribuem para a inflamação e a lesão tecidual.

44 Eosinófilos Molecular and cellular pathways by which eosinophils potentially modulate the local tissue immune microenvironment. J Allergy Clin Immunol 2007;119:

45 Tecidos do Sistema Imune
Órgãos primários: medula óssea e timo. Órgãos secundários: baço, linfonodos, adenóides, tonsilas, placas de Peyer e apêndice.

46 Anatomia Funcional dos Tecidos Linfóides
maioria dos linfócitos, fagócitos mononucleares e outras células acessórias concentradas em tecidos ou órgãos anatomicamente definidos sítios para onde Ags estranhos são transportados e concentrados otimização das interações celulares necessárias às fases de cognição e ativação da imunidade específica

47 Anatomia Funcional dos Tecidos Linfóides
A compartimentalização não é fixa: muitos linfócitos recirculam e constantemente trocam entre a circulação e os tecidos

48 Classificação dos Tecidos Linfóides
Órgãos de geração: onde linfócitos são gerados (medula óssea) e maturam (timo), atingindo um estado de competência funcional, e onde linfócitos capazes de reconhecer Ags próprios são eliminados ou inativados. Órgãos periféricos: onde linfócitos maduros respondem a Ags estranhos (linfonodos, baço, tecidos linfóides associados à mucosa e sistema imune cutâneo).

49 Medula óssea Rede reticular esponjosa no interior dos ossos.
A hematopoese ocorre principalmente no esterno, vértebras, ilíacos e costelas. Citocinas hematopoéticas permitem a reposição de leucócitos consumidos nas reações imune e inflamatória.

50 Medula óssea Contem células B maduras, que se desenvolveram de células progenitoras Numerosos plasmócitos capazes de secretar Acs, que se desenvolveram em tecidos linfóides periféricos (após estímulo antigênico de células B) e migraram para a medula. A maturação de linfócitos T ocorre no timo

51 Timo Órgão bilobado situado no mediastino anterior.
Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos. Cada lóbulo consiste de um córtex externo e uma medula interna.

52 Vaso sanguíneo passando do septo para a medula.
Timo Possui um rico suprimento vascular e vasos linfáticos eferentes que drenam em linfonodos do mediastino. Precursores que serão diferenciados em células T entram no córtex tímico via vasos sanguíneos. Os linfócitos no timo (timócitos) estão em diferentes estágios de maturação. Vaso sanguíneo passando do septo para a medula.

53 Timo O córtex contem um denso conjunto de linfócitos T. Na medula, há menos linfócitos. Células epiteliais com citoplasma abundante, células dendríticas e macrófagos estão dispersos no timo.

54 Timo Timócitos imaturos não expressam TCR, CD4 ou CD8.
As células imaturas migram do córtex para a medula - contato com células epiteliais, macrófagos e células dendríticas. No caminho para a medula, os linfócitos começam a expressar receptores para Ag e marcadores de superfície. A medula contem células T maduras - apenas células T maduras CD4+ ou CD8+ saem do timo e entram no sangue, linfa e tecidos linfóides periféricos.

55 Seleção de Linfócitos T no Timo
Entre o grande número de células T primitivas que entram no timo, muitas células reconhecem Ags próprios e não sobrevivem, enquanto aquelas que possuem receptores específicos para Ags estranhos são estimuladas a amadurecer. Estes processos de seleção são críticos para o sistema imune discriminar entre próprio não-próprio.

56 Linfonodos Pequenos agregados nodulares de tecido linfóide situados ao longo dos canais linfáticos

57 Os linfonodos são sítios onde as respostas de células T a Ags protéicos presentes na linfa são iniciadas. Ags que entram pela pele, mucosas e tecidos conjuntivos são transportados até os linfonodos por vasos linfáticos. As células nos linfonodos recebem uma amostra da linfa para procurar por antígenos estranhos.

58 Linfonodos No córtex, agregados de células constituem os folículos, que são áreas ricas em células B. Alguns folículos apresentam áreas centrais, os centros germinativos. Centros germinativos são sítios onde células B estimuladas por Ag proliferam, dando origem à progênie que produz Acs de alta afinidade.

59 Linfonodos Folículos primários: sem centros germinativos. Contêm células B maduras em repouso não estimuladas por Ags. Folículos secundários: com centro germinativo.

60 Linfonodos Linfócitos T que ainda não foram estimulados por seus Ags específicos entram nos linfonodos tanto pela linfa como por vênulas especializadas revestidas de endotélio cuboidal, chamadas vênulas endoteliais altas, que são zonas ricas em células T.

61 Linfonodos Os linfócitos T (maioria CD4+) estão localizados entre os folículos e o córtex profundo - áreas parafoliculares. Células dendríticas apresentam o Ag a células T CD4+ virgens – reconhecimento de Ags transportados pela linfa.

62 Linfonodos Organização de várias populações celulares é crítica para a geração de resposta imune múltiplos sítios para interação entre células acessórias e linfócitos e entre diferentes classes de linfócitos.

63 Linfonodos Células dendríticas em áreas ricas em células T apresentam Ags a células T helper. Células dendríticas foliculares nos centros germinativos apresentam Ags a células B. Linfócitos B que entram pelo sangue devem atravessar zonas ricas em células T no caminho para os folículos - interação entre T e B.

64 No baço, ocorrem as respostas imunes a Ags do sangue.
Quadrante superior esquerdo do abdome É suprido por uma única artéria, que perfura a cápsula no hilo e se divide em ramificações progressivamente menores No baço, ocorrem as respostas imunes a Ags do sangue. O baço também filtra o sangue: macrófagos da polpa vermelha eliminam substâncias estranhas e eritrócitos senescentes mesmo na ausência de imunidade específica.

65 Organização anatômica de linfócitos e células acessórias no baço
Bainhas periarteriolares: linfócitos T (2/3 CD4+) Folículos e centros germinativos: células B Zonas marginais: B e T CD4+. A ativação de células B é iniciada nas zonas marginais, adjacentes aos lençóis linfóides com células T helper. Células B ativadas migram para os centros germinativos ou para a polpa vermelha.

66 Outros tecidos linfóides periféricos
Linfócitos também estão espalhados ou agregados em diversos tecidos. Sistema imune cutâneo: linfócitos e APCs na derme e epiderme Sob a mucosa do TGI e do TR, há agregados de linfócitos e APCs que são similares aos linfonodos na estrutura e função - sistema imune de mucosa: Placas de Peyer no intestino delgado, tonsilas na faringe e os folículos linfóides da submucosa no apêndice e nas vias aéreas superiores

67 Bibliografia Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and Molecular Immunology. W.B. Saunders ed. Born WK, Jin N, Aydintug MK, Wands JM, French JD, Roark CL, O’Brien RL. γ δ T lymphocytes - selectable cells within the innate system? Journal of Clinical Immunology. 2007;27: Buza-Vidasa N, Lucb S, Jacobsen SEW. Delineation of the earliest lineage commitment steps of haematopoietic stem cells: new developments, controversies and major challenges. Curr Opin Hematol 2007;14:315–321. Huntington ND, Vosshenrich CAJ, Di Santo JP. Developmental pathways that generate natural-killer-cell diversity in mice and humans. Nat Rev Immunol. 2007;7: Jacobsen EA, Taranova AG, Lee NA, Lee JJ. Eosinophils: singularly destructive effector cells or purveyors of immunoregulation? J Allergy Clin Immunol. 2007;119: Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nat Rev Immunol. 2007;7: Min B, Gros GL, Paul WE. Basophils: a potential liaison between innate and adaptive immunity. Allergol Int. 2006;55: Sato K, Shigeharu F. Dendritic cells - nature and classification. Allergol Int. 2007;56: