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Provas de Função Hepática Prof. MSc. Rodrigo Alves do Carmo.

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1 Provas de Função Hepática Prof. MSc. Rodrigo Alves do Carmo

2 PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA Principais funções do fígado: –Recebe, processa e armazena AA’s, glicídios, ácidos graxos, colesterol, vitaminas, vindos do aparelho digestivo, liberando metabólitos dos mesmos; –Sintetiza muitas proteínas plasmáticas, albumina, globulinas  e , fatores de coagulação, proteínas de transporte; –Principal órgão de detoxicação;

3 –Sintetiza ácidos biliares a partir do colesterol; –Principal local do catabolismo dos hormônios tireoidianos, esteróides e outros; –Biotransformação de fármacos; –Atua no metabolismo da amônia e bilirrubina; –Atua no metabolismo dos carbiodratos, controlando a glicemia. Os testes bioquímicos das condições hepáticas baseiam-se na medida de substâncias liberadas devido o dano celular, como as enzimas endógenas, ou a análise de substâncias metabolizadas ou produzidas pelo fígado: bilirrubina, albumina e fatores de coagulação.

4 AMINOTRANSFERASES OU TRANSAMINASES ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST) OU GLUTAMATO OXALOACETATO TRANSAMINASE (TGO) ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT) OU GLUTAMATO PIRUVATO TRANSAMINASE (TGP)

5 1.1) FUNÇÂO Catalisam a transferência reversível do grupo amino de um aminoácido para o  - cetoglutarato, formando um  -cetoácido e glutamato.

6 1.2) DISTRIBUIÇÃO: Amplamente distribuídas nos tecidos. Presentes normalmente no plasma, bile, líquor e saliva. Isoenzimas presentes no citoplasma e mitocôndrias das células. –grau brando de lesão tecidual hepática: enzimas do citoplasma –lesão tecidual grave: enzimas do citoplasma + mitocôndria

7 1.3) SIGNIFICADO CLÍNICO: AST (localização citoplasmática e mitocondrial)  encontrada em altas concentrações no m. cardíaco; m. esquelético e hepatócitos. Em menor escala no pâncreas e rins. Aumento de AST é encontrado nas hepatites virais agudas ou crônicas; hepatite por drogas; cirrose alcoólica; tumores do fígado. Os níveis raramente ultrapassam a 10 vezes os valores normais.

8 Aumento de AST é encontrado também no Infarto Agudo do Miocárdio, lesão de musculatura esquelética, lesão aguda renal, pancreatite aguda. –Valor de Referência: 12 – 42 U/L(37 ºC)

9 ALT (localização citoplasmática)  encontrada predominantemente no hepatócito, porém com quantidades moderadas no rim e pequenas quantidades no coração e músculo esquelético. Agressões ao hepatócito (vírus, medicamentos, toxinas) levam a liberação de ALT. –Valor de referência: 8 – 42 U/ L (37 ºC)

10 Coeficiente de Ritis: AST/ ALT < 1 (hepatites virais agudas) > 1 (hepatopatias crônicas*) *Cirrose alcoólica; hepatite crônica obstrutiva; hepatocarcinoma e metástases hepáticas. OBS: Não é necessário que haja morte celular para liberação de enzimas no plasma, apenas uma mudança na permeabilidade da membrana celular.

11 Fosfatase Alcalina (FAL) A FAL está presente em praticamente todos os tecidos do organismo, especialmente nas membranas celulares. Ocorre em níveis particularmente elevados no epitélio intestinal, túbulos renais, osso (osteoblastos), fígado e placenta (3º trimestre de gravidez). Investigação de doença hepatobiliar e doença óssea associada a uma atividade osteoblástica aumentada.

12 Fosfatase Alcalina (FAL) Efeito de indução enzimática (fígado produz mais FAL) na obstrução biliar (colestase). Colestase extra-hepática (Ex: cálculos biliares) ou intra-hepática (Ex: tecido canceroso). Consequências clínicas da colestase: (1) Incapacidade da bile alcançar o duodeno e consequentemente má absorção de lipídeos e vitaminas lipossolúveis, (2) acúmulo no fígado de constituintes biliares (ac. biliares, bilirrubina, colesterol) e seu extravasamento no plasma.

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14 Fosfatase Alcalina (FAL) Doenças ósseas: Níveis elevados na doença de Paget (osteíte deformante); normais na osteoporose e moderados na osteomalacia. Elevações transitórias durante cicatrização de fraturas ósseas e no crescimento fisiológico. Valores de Referência: –Adultos: 100 – 290 U/L –Crianças: 180 – 1200 U/L

15  - Glutamil Transferase (GGT) Localiza-se predominantemente na membrana plasmática de todas as Cs, exceto Ms, pode atuar transportando AA’s e peptídeos para dentro das Cs, e no metabolismo da glutationa. todas as formas de doença hepáticaAtividade enzimática elevada em todas as formas de doença hepática (indicador enzimático).

16  - Glutamil Transferase (GGT) Pequeno valor na discriminação das diferentes espécies de doenças hepáticas. verificar se as elevações da FAL são devido a doenças ósseas ou refletem doença hepatobiliarNíveis normais observados em doenças ósseas e na gravidez, logo, permite verificar se as elevações da FAL são devido a doenças ósseas ou refletem doença hepatobiliar. Valor de Referência: Homens: 15 – 60 U/L Mulheres: 10 – 40 U/L

17 Resumindo... –ALT; AST; FAL e GGT são as enzimas mais medidas para avaliação de doença hepática. # TRANSAMINASES: indicam lesão hepatocelular. –AST: isoformas citosólica e mitocondrial presentes no soro; –ALT: apenas a citosólica é medida no soro; –  ALT indica dano celular leve e  AST dano mais grave.

18 –AST é usada para monitorar a terapia com drogas (quando os níveis plasmáticos da enzima ultrapassam até 3x o limite superior, indicado a suspensão do tratamento). –FAL e GGT: glicoproteínas ligadas à membrana. Aumentam na COLESTASE. –GGT: teste sensível para dano hepatocelular, mas não discrimina as várias doenças hepáticas. –FAL: eleva-se até 10x ou mais na colestase (grau de elevação indica a gravidade da obstrução e quantidade de tecido afetado).

19 SUBSTÂNCIAS METABOLIZADAS PELO FÍGADO # Bilirrubina (BR): Molécula tetrapirrólica linear, que pode possuir duas formas estruturais: forma Z-Z (trans) insolúvel em água e forma E-E (cis) mais hidrossolúvel. TRANS LUZ CIS Produzida do catabolismo do grupamento HEME das hemoproteínas.

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21 ~85% da bilirrubina total é derivada da Hb das hemácias pela degradação no S.R.E. 15% catabolismo de outras proteínas contendo heme: mioglobina, citocromos e peroxidases. Existem 2 classes de bilirrubina de acordo com a solubilidade em água: direta ou conjugada (solúvel) e a indireta ou não- conjugada (insolúvel).

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23 Após a produção nos tecidos periféricos, a BR é transportada ao fígado ligada à albumina. É captada pelos hepatócitos por uma proteína carreadora (transporte ativo). Nos hepatócitos a BR é conjugada com ácido glicurônico, produzindo as formas solúveis: bilirrubina monoglicuronídeo (BMG) e bilirrubina diglicuronídeo (BDG). BMG e BDG são excretadas na bile (processo ativo).

24 No pH alcalino do intestino, pela ação da  - glicuronidase, BMG e BDG são hidrolisados às formas não-conjugadas. A BR não-conjugada é reduzida pela flora bacteriana anaeróbia intestinal formando UROBILINOGÊNIOS (estercobilinogênio, mesobilinogênio e urobilinogênio). Mais de 20% do urobilinogênio produzido por dia são reabsorvidos (circulação êntero- hepática), sendo a maior parte captada pelo fígado e reexcretada na bile. Somente 2-5% entram na circulação geral e aparecem na urina. No intestino distal os 3 urobilinogênios oxidam- se espontaneamente produzindo os pigmentos castanhos das fezes (estercobilina, mesobilina e urobilina).

25 DISTÚRBIOS NO METABOLISMO DAS BILIRRUBINAS HIPERBILIRRUBINEMIA NÃO-CONJUGADA: # ICTERÍCIA FISIOLÓGICA DO RECÉM- NASCIDO: Todos os recém-nascidos têm concentrações séricas de BR não-conjugada maiores do que os valores obtidos na população adulta saudável e 50% deles são clinicamente ictéricos nos cinco primeiros dias de vida.

26 # DOENÇAS HEMOLÍTICAS: A destruição prematura das hemácias leva a uma produção aumentada de BR não- conjugada, na ausência de anormalidade hepática. # SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR (Tipos I e II): Doença genética em que os portadores possuem uma deficiência na bilirrubina glicuronil transferase.  velocidade de excreção da bilirrubina e  concentração no soro. Nas formas mais graves, os pacientes morrem na infância por desenvolvimento de kernicterus (impregnação dos gânglios basais no cérebro pela BR).

27 HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA: # COLESTASE EXTRA-HEPÁTICA: Quando ocorre obstrução do ducto biliar comum (EX: cálculo) o grau de elevação dos níveis séricos de BR depende do grau da obstrução. Inicialmente, aumentam os níveis de BR conjugada e após alguns dias de obstrução a BR conjugada do sangue sofre degradação formando BR não-conjugada. Além disso, a colestase leva a certo grau de lesão hepatocelular secundária. Essa obstrução leva também a um aumento da síntese de FAL e GGT.

28 # LESÃO HEPATOCELULAR (COLESTASE INTRA-HEPÁTICA): As células lesadas podem obstruir pequenos canais biliares. A lesão pode ter várias etiologias: álcool ou drogas, hepatite viral aguda ou crônica, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, tumor hepático e outras. Nesse tipo de lesão, ambas as frações podem sofrer aumento em proporções variáveis

29 SUBSTÂNCIAS PRODUZIDAS PELO FÍGADO # Proteínas Séricas: Fígado: principal sede de síntese das proteínas plasmáticas Na doença hepática aguda ou crônica observa-se uma diminuição dos níveis séricos de proteínas (Ex: albumina, proteínas de coagulação, etc). O fígado responde à lesão ou inflamação com uma síntese aumentada de certas proteínas (Reagentes de Fase Aguda). O padrão das alterações das proteínas plasmáticas depende do tipo, da gravidade e da duração da lesão ou doença hepática. Ex: disfunção hepática aguda x crônica.

30 –Albumina: Hipoalbuminemia é observada em várias doenças hepáticas e pode ser uma conseqüência da síntese hepática diminuída. –Outras proteínas: Diminuem na doença hepática: pré-albumina;  1 antitripsina; haptoglonina. Aumentam na doença hepática:  -globulinas; ceruloplasmina;  2 microglobulina.

31 –Proteínas da Coagulação e o Tempo de Protrombina (TP): A maioria dos fatores de coagulação são sintetizados no fígado. Essas proteínas interagem numa cascata de reações produzindo o coágulo de fibina. A doença hepática parenquimatosa grave e a doença obstrutiva capaz de bloquear a absorção intestinal de vitamina K, são causas de distúrbio do sangramento. –Testar um defeito da coagulação não é um procedimento de triagem, mas sim um meio de seguir a evolução da doença ou avaliar um risco de sangramento em uma conduta diagnóstica invasiva.

32 TP: avalia fatores da via extrínseca da coagulação (II*, V, VII* e X*). *Fatores dependentes de vitamina K. O TP geralmente é normal ou levemente prolongado na maioria dos pacientes com hepatite aguda infecciosa ou tóxica. Em pacientes com hepatite fulminante de etiologia infecciosa ou tóxica, o TP é significativamente aumentado. Um bom sinal prognóstico é o retorno a um TP normal e uma elevação dos níveis séricos dos fatores sintetizados pelo fígado. Um prognóstico ruim é um rápido aumento nos valores de TP em amostras seriadas.


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