The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5 Fumitaka Hayashi*, Kelly D. Smith²³, Adrian Ozinsky², Thomas R. Hawn²§,

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1 The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5 Fumitaka Hayashi*, Kelly D. Smith²³, Adrian Ozinsky², Thomas R. Hawn²§, Eugene C. Yi², David R. Goodlett², Jimmy K. Eng², Shizuo Akirak, David M. Underhill² & Alan Aderem² Bacterial flagellins: mediators of pathogenicity and host immune responses in mucosa Hugo Cruz Ramos1, Martin Rumbo2 and Jean- Claude Sirard1

2 Flagelos Bacterianos Contribuem para a patogenia bacteriana através de:  Quimiotaxia  Adesão  Invasão a superfícies do hospedeiro 1 - Motilidade associada a quimiotaxia 2 - Adesão ao muco ou a superfície celular 3 - Fatores de virulência exportados pelo sistema secretor flagelar envenenam e sequestram maquinaria das células epiteliais 4 - Invasão durante a infecção

3 Organização do Flagelo e Flagelina

4 Resposta Imune O reconhecimento se dá por receptores Toll-Like do tipo 5 por motivos estruturais altamente conservados chamados de MAMPS/PAMPS (pathogen-associated molecular patterns) encontrados nas flagelinas A ativação do receptor recruta proteínas adaptadoras MyD88 que, por meio de uma cascata molecular intracelular, sinalizam NFkB e MAPK, levando a expressão de mediadores inflamatórios TLR5 é um receptor encontrado em monócitos, neutrófilos, células dendríticas e células epiteliais Em células epiteliais, as flagelinas de algumas bactérias estimulam a secreção de IL-8 que é um potente quimiotáxico para o recrutamento de macrófagos e neutrófilos para a região de injúria

5 Sinalização de Mediadores Inflamatórios Receptores família TRL: TLR 4 LPS TLR2 Lipopeptídeos TLR2-TLR6 Peptidoglicanos TLR5 Flagelinas A sinalização por TLR5 se dá por monômeros de flagelina e não o flagelo filamentoso em si TLR5 reconhece flagelinas tanto de Gram- negativa quanto Gram-positiva

6 Atividade do Receptor Proteína  luciferase associada a TNF  produzido pela sinalização de NF-kB

7 Resposta dos Receptores

8 Atividade da NF-kB luciferase mediada por TLR5 em células CHO Teste da atividade das bandas purificadas Análise ao estímulo de TLR5 por SDS-Page

9 Sequências Referentes a Flagelina

10 Expressão e Repressão da Flagelina

11 Indução da produção de IL-6 é dependente da molécula adaptadora MyD88

12 Considerações Finais A flagelina estimula a defesa inata do hospedeiro, levando as células a iniciar um processo inflamatório O reconhecimento flagelina-receptor é específico As evidências demonstram que TLR5 tem um reconhecimento padrão para flagelinas