INTRODUÇÃO AO ESTUDO DA PSICOFARMACOLOGIA André F. Carvalho Especialista em Psiquiatria - ABP Doutor em Neurociências - UFRGS

UMA MUDANÇA DE PARADIGMA Psiquiatria da primeira metade do século XX: psicanálise, hipóteses psicológicas e modelo manicomial; Início dos anos 1950: descobertas paralelas iniciaram a moderna psicofarmacologia; Cade (1949): benefícios do lítio na mania; Clorpromazina (1954): antihistamínico pré-cirúrgico; Eficaz como antimaníaco e antipsicótico- “droga milagrosa”;

UMA MUDANÇA DE PARADIGMA Iproniazida (1952): tuberculostático: primeiro IMAO; Imipramina (1957): primeiro tricíclico; 400.000 pacientes deprimidos tratados no primeiro ano após liberação; Meprobamato (1955): ansiolítico mais seguro que os barbitúricos; Clordiazepóxido (1957): primeiro benzodiazepínico; Paul Janssen (1958): haloperidol.

RESISTÊNCIA Transição psicanálise---psiquiatria biológica; Dificuldades adaptativas; Mudanças curriculares.

SIGMUND FREUD (1930) A esperança do futuro está na química orgânica ou no seu acesso através da endocrinologia...Esse futuro é muito distante, mas alguém deve analisar cada caso de psicose, por que um dia esse conhecimento guiará a terapia química.

AVANÇOS RECENTES Clozapina (1970): primeiro antipsicótico atípico; Fluoxetina (1987): primeiro inibidor seletivo de recaptura de serotonina; Hipótese dopaminérgica da esquizofrenia (Carlsson, 1981); Hipótese monoaminérgica da depressão (Carlsson, 1981) .

Integração- O racional Antidepressivos em dose única (reboxetina 4 mg e citalopram 20 mg) aumentam o reconhecimento de voluntários normais para faces com expressão emocional positiva em detrimento das negativas (Harmer et al., 2003); Pacientes com TOC que respondem à terapia comportamental apresentam diminuição do metabolismo do núcleo caudado direito (Baxter, 1992).

Drogas: como chegam nas farmácias? Estudos em cultura de células, DNA, animais, potencial mutagênico e carcinogênico, IL50, toxicidade; FASE I: estudos em sujeitos saudáveis, ECG, farmacocinética; FASE II: estudos em pacientes selecionados; FASE III: estudos em grupos maiores de pacientes-comparação com tto. convencional; FASE IV: ensaios multicêntricos e farmacovigilância e relação risco-benefício.

EPIDEMIOLOGIA DO USO DE PSICOFÁRMACOS Na cidade de São Paulo: 11,7% dos indivíduos masculinos e 24,6% dos femininos---casos psiquiátricos; 101,6/1000 habitantes: usaram um psicotrópico no ano da pesquisa; Fármaco mais utilizado: benzodiazepinas (+ freqüente nas mulheres); Prescritores: clínico geral (46,9%) e cardiologista (15,3%). Mari et al., 1993.

ESTRUTURA NEURONAL

FARMACODINÂMICA

NEUROTRANSMISSORES

NEUROTRANSMISSORES

BENZODIAZEPÍNICOS

BENZODIAZEPÍNICOS Potencial de dependência: pacientes com transtornos de personalidade, dependentes de outras drogas; Usos: insônia, mania aguda, transtornos de ansiedade, medicação pré-anestésica; Abstinência: retirada gradual;

BENZODIAZEPINAS

AZAPIRONAS Buspirona: age como agonista pacrcial do receptor 5-HT1A; Excelente droga para o tratamento do TAG e para potencialização de ISRS; Doses de 30-60 mg/dia bid; Efeitos adversos: cefaléia, náusea, tonturas e tensão.

ANTIDEPRESSIVOS IMAO: Inibidores de monoaminaoxidade (fenelzina, tranilcipromina); ISRS: Inibidores seletivos de recaptura de serotonina (Fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalpram, sertralina); ISRN: Inibidores seletivos de recaptura de noradrenalina: reboxetina; Triciclicos: amitriptilina, imipramina; ISRDN: Bupropiona; ISRSN: duloxetina e venlafaxina; ISRS + Antagonista alfa-2: Mirtazapina

Noradrenérgico Serotoninérgico Dopaminérgico

POR QUE OS ANTIDEPRESSIVOS DEMORAM A FAZER EFEITO?

Droga 5-HT NE Ach H1/H2 Alfa 1 + ++ +- +++ Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Clomipramina Maprotilina

CUIDADO! Efeito quinidina-like---clase IA; Lentificação da condução cardíaca; Indicado p/ algumas arritmias Glaucoma de ângulo estreito Epilépticos: evitar Clomipramina, Maprotilina e Amoxapina

CUIDADO!!! Virada Maníaca Alteração do padrão dos ciclos Cuidado também com a retirada Margem de segurança estreita Overdose Morte: Arritmias/Convulsões

Antidepressivos

Antidepressivos

Estimulação do nervo vago

TERAPIA DA DEPRESSÃO Objetivo do tratamento da depressão: remissão sustentada; Sintomas residuais: aumentam o risco de recaídas/recorrências e causam sofrimento ao pacientes; Apenas 30-45% atingem remissão após primeiro tratamento antidepressivo. Todos os antidepressivos tem igual eficácia.

PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ISRS Efeitos colaterais sexuais (anorgasmia, disfunção erétil); Náuseas e vômitos; Diarréia: sertralina; Aumento de peso: menos acentuado com a fluoxetina; Venlafaxina: pode acarretar elevação da PA em doses > 300 mg/dia.

CITOCROMOS CYP são enzimas antigas filogeneticamente; Representadas como família, subfamília e gene responsável por sua transcrição; Se a homologia está entre 55-99% a enzima pertence à mesma subfamília; Enzimas estereoidogênicas ou xenobioóticas;

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS COM ISRS Paciente idoso e hipertenso tratado com propranolol desenvolve depressão: inicio fluoxetina, paciente cai e fratura fêmur; Fluoxetina: inibidor potente de CYP2D6 que metaboliza propranolol; Solução: citalopram inibe fracamente CYP2D6. Fluoxetina>Paroxetina>Sertralina>Citalopram>Fluvoxamina.

AGOMELATINA: UM NOVO ANTIDEPRESSIVO? Antagonista de receptores 5-HT2C e agonista melatoninérgico (tipos 1 e 2); Aumenta o neurotransmissão melatoninértgica; Corrige alterações do ritmo circadiano presentes em pacientes com depressão maior; Tem efeito ansiolítico.

INDICAÇÕES “Can we keep calling antidepressants antidepressants?” Serotoninérgicos: transtornos de ansiedade, bulimia nervosa, anorexia, depressão bipolar, transtorno de personalidade limítrofe;

Depressão: as fases do tratamento

Depressão: erros comuns no tratamento Não investigar presença de sintomas maníacos ou hipomaníacos ao longo da vida; Não educar previamente o paciente de que o tratamento é longo; Usar o antidepressivo por tempo inadequado; Considerar depressão refratária após falta de resposta à uma sub-dose (p.e., amitrptilina 50 mg/dia).

OBRIGADO